地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及老年急性髓系白血病15例報告

孟文俊，徐昕，戴秋新，楊建剛，秦茹娟，陳緯鳳

（東南大學醫(yī)學院附屬江陰醫(yī)院血液科，江蘇江陰214400）

地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及老年急性髓系白血病15例報告

孟文俊，徐昕，戴秋新，楊建剛，秦茹娟，陳緯鳳

（東南大學醫(yī)學院附屬江陰醫(yī)院血液科，江蘇江陰214400）

目的：觀察地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）及老年急性髓系白血?。╝cutemyeloid leukemia，AML）的臨床療效及不良反應(yīng)。方法：選擇15例中高危MDS及老年AML患者（AML 5例，MDS 10例），采用地西他濱＋CAG方案治療，即地西他濱20 mg／（m2·d），連用5 d，第6天起阿柔比星10 mg／（m2·d），連用8 d；阿糖胞苷10 mg／m2，2次／d，連用14 d；皮下注射重組粒細胞集落刺激因子（G-CSF）300 μg／d，連用14 d后評估療效。結(jié)果：15例患者中完全緩解6例（40．0%），部分緩解5例（33．3%），總有效率為73．3%（11／15）。老年AML患者中3例獲得緩解，有效率60%，中高危MDS患者中8例獲得緩解，有效率80%，兩組間有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。治療過程中，患者血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，非血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要為心功能不全和肝功能損害。結(jié)論：地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危MDS和老年AML有較好的療效，不良反應(yīng)可耐受。

骨髓增生異常綜合征；急性髓系白血??；地西他濱；CAG方案

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組起源于造血干／祖細胞的髓系克隆性疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為病態(tài)造血，難治性血細胞減少，死亡原因主要是感染、出血等并發(fā)癥及向急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）轉(zhuǎn)化。目前根據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）將MDS分為低危、中危-1、中危-2及高危。對于MDS確診患者，應(yīng)進行危險分層治療。低?；颊叱２捎弥С织煼ǎ恢?、高?；颊咝枰M行化療，但療效低、復(fù)發(fā)率高，預(yù)后較差［1］。AML是老年惡性血液病的常見類型，其治療效果差，原發(fā)耐藥、化療耐受性差及重要臟器并發(fā)癥是預(yù)后不良的主要原因。

地西他濱是一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可降低DNA甲基化水平，使已沉默的抑癌基因重新表達，誘導(dǎo)腫瘤細胞向正常細胞分化或凋亡［2］。第53屆美國血液病學會議將地西他濱和阿糖胞苷推薦為中高危MDS患者的一線治療方案。目前我們應(yīng)用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危MDS及老年AML患者，取得了比較滿意的療效，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1．1 病例

2011年1月至2014年3月我院收治的中高危MDS及老年AML患者共15例，其中男12例，女3例，中位年齡為62（41～79）歲?；颊叻謩e行骨髓常規(guī)檢查（未行骨髓甲基化檢測）、病理組織學檢查、單克隆抗體免疫分型及細胞遺傳學檢查。診斷根據(jù)WHO（2008）分型標準，其中AML 5例（M2，3例；M4，2例），MDS 10例（RAEB-Ⅰ，7例；RAEB-Ⅱ，3例）。10例MDS患者按IPSS危險度劃分，中危-2 4例，高危6例；按IPSS染色體核型預(yù)后劃分，預(yù)后良好4例，預(yù)后中等3例，預(yù)后差3例。

MDS診斷、分型分別依據(jù)維也納診斷及WHO（2008）分型標準。AML診斷、分型根據(jù)FAB協(xié)作組標準診斷、分型。

1．2 地西他濱聯(lián)合CAG化療方案

地西他濱20 mg／（m2·d），連用5 d，第6天起給予CAG方案，具體為阿柔比星10 mg／（m2·d），連用8 d；阿糖胞苷10 mg／m2，2次／d，連用14 d；皮下注射重組粒細胞集落刺激因子（G-CSF）300μg／d，連用14 d（當外周血白細胞＞20×109／L時暫停注射）。6周為1個療程，1個療程后評估療效。所有患者鞏固化療繼續(xù)采用地西他濱聯(lián)合CAG方案1個療程；維持化療采用DA（柔紅霉素＋阿柔比星）、AA（阿柔比星＋阿糖胞苷）、MA（米托蒽醌＋阿糖胞苷）等方案。

1．3 支持治療

化療期間若血紅蛋白＜60 g／L或血小板＜20× 109／L，給予輸注紅細胞或血小板。若有發(fā)熱等感染癥狀，積極查找病原菌同時應(yīng)用廣譜抗生素治療3～5 d，若療效不佳，結(jié)合真菌感染的證據(jù)加用抗真菌治療，并及時根據(jù)血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、G試驗、GM試驗等檢查調(diào)整抗生素的使用。化療前后監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，觀察不良反應(yīng)。

1．4 療效評定

MDS療效判定依據(jù)2006年MDS國際工作組（IWG）療效修訂標準。AML療效評價根據(jù)FAB緩解標準?？傆行剩剑ㄍ耆徑猓糠志徑猓偫龜?shù)×100%。

1．5 統(tǒng)計學方法

3月4日，李永安拍下了7 9年反擊戰(zhàn)中最著名的一張照片：《攻克諒山》。照片隨后被發(fā)往北京。4日晚，鄧小平看到了《攻克諒山》，下令中國部隊撤軍。

數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計學分析采用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件。兩組間有效率的比較采用χ2檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 臨床療效

患者經(jīng)過1個療程治療后判斷療效。其中，完全緩解6例（40．0%），部分緩解5例（33．3%），治療失敗2例，疾病進展2例，總有效率為73．3%（11／15）。老年AML組中3例緩解，有效率為60%，中高危MDS組中8例緩解，有效率為80%。兩組間有效率差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0．409，P＞0．05）。

2．2 不良反應(yīng)

本組所有患者在治療過程中均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，白細胞低至0．30×109／L，血紅蛋白低至40 g／L，血小板計數(shù)低至3×109／L，骨髓抑制最嚴重時間為停藥后9～12 d，恢復(fù)期為停藥后14～20 d。骨髓抑制期間，10例因粒細胞缺乏導(dǎo)致感染，其中8例同時合并由血小板減少引起的皮膚、黏膜及消化道出血，經(jīng)積極抗感染及輸血治療后癥狀可控制。此外，非造血系統(tǒng)并發(fā)癥如心功能不全2例，肝功能損害2例，腎功能損害1例，腦卒中1例。

2．3 隨訪情況

6例完全緩解患者中，4例繼續(xù)予以地西他濱聯(lián)合CAG方案鞏固化療，然后予以DA、AA、MA等方案維持化療，現(xiàn)仍處于完全緩解期；2例復(fù)發(fā)后再次應(yīng)用地西他濱聯(lián)合CAG化療方案，1個療程后部分緩解；5例部分緩解患者中，3例繼續(xù)予以地西他濱維持治療，目前仍帶病生存，1例轉(zhuǎn)化為AML，1例失訪。

3 討論

Suzushima等［4］指出CAG方案對AML患者有較好的療效，其中初次和復(fù)發(fā)患者的緩解率分別達65%和83%。由于中高危MDS患者轉(zhuǎn)化為AML的風險較高，因此CAG方案作為預(yù)激方案已廣泛用于治療中高危MDS［5］，其治療機制為低濃度的阿柔比星和阿糖胞苷誘導(dǎo)幼稚的白血病細胞分化，G-CSF促使其進入S期，增強小劑量阿糖胞苷對幼稚白血病細胞的誘導(dǎo)凋亡及分化作用，同時可有效縮短粒細胞缺乏的時間，減少化療相關(guān)的感染率，有助于改善緩解率［6］。

地西他濱與甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合后不可逆地抑制該酶的甲基轉(zhuǎn)移活性，逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，誘導(dǎo)腫瘤細胞向正常細胞分化或凋亡［2］。高劑量地西他濱產(chǎn)生細胞毒作用；低劑量地西他濱則可致基因表達改變，包括促進分化及誘導(dǎo)凋亡。地西他濱的作用機制是細胞周期依賴性，且長期給藥可提高臨床療效［7］。在治療中高危MDS及老年性AML患者時，國際上曾采用地西他濱3 d方案（15 mg／m2·d，持續(xù)輸注3 h以上，每8 h 1次，共3 d），但因不良反應(yīng)較大，已較少使用。目前推薦劑量為20 mg／（m2·d），連用5 d。

本研究中，我們使用地西他濱聯(lián)合常規(guī)劑量CAG方案治療15例中高危MDS及老年AML患者，總有效率與國內(nèi)地西他濱聯(lián)合減低劑量CAG方案的療效相符［8］，其中，老年AML組與中高危MDS組間有效率的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），表明CAG聯(lián)合地西他濱方案治療中高危MDS及老年AML患者均有較好的療效。

在本研究中，地西他濱聯(lián)合常規(guī)劑量CAG方案的不良反應(yīng)主要為不同程度的骨髓抑制，有10例患者粒細胞缺乏后繼發(fā)感染，經(jīng)積極抗感染治療后癥狀均得到有效控制，其中8例因血小板過低引起皮膚、黏膜及消化道出血，輸注血小板及對癥處理后癥狀改善，經(jīng)過積極治療后患者順利度過骨髓抑制期。由此可見，及時有效抗感染及加強支持治療是關(guān)鍵。高齡患者常合并心腎等重要臟器基礎(chǔ)疾病，本研究中患者的非造血系統(tǒng)并發(fā)癥較少。

綜上所述，采用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療老年AML與中高危MDS患者，方案簡單，療效肯定，不良反應(yīng)能耐受。但是，本研究未行骨髓甲基化檢測，無法了解使用地西他濱治療后去甲基化作用程度。此外，如何降低感染的發(fā)生率，地西他濱是否需進一步減量使用，是否可采用更優(yōu)化的組合方案，如聯(lián)合半量CAG方案等是我們進一步研究的方向。

［1］ Blum W．How much？How frequent？How long？A clinical guide to new therapies in myelodysplastic syndromes［J］．Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2010，2010：314－321．

［2］ Al-SalihiM，Yu M，Burnett DM，et al．The depletion of DNA methyltransferase-1 and the epigenetic effects of 5-aza-2′deoxycytidine（decitabine）are differentially regulated by cell cycle progression［J］．Epigenetics，2011，6（8）：1021－1028．

［3］ Farag SS，Archer KJ，Mrozek K，et al．Pretreatment cytogenetics add to other prognostic factors predicting complete remission and long-term outcome in patients60 years of age or older with acute myeloid leukemia：results from Cancer and Leukemia Group B 8461［J］．Blood，2006，108（1）：63－73．

［4］ Suzushima H，Wada N，Yamasaki H，et al．Low-dose cytarabine and aclarubicin in combination with granulocyte colony-stimulating factor for elderly patients with previously untreated acutemyeloid leukemia［J］．Leuk Res，2010，34（5）：610－614．

［5］ Wei G，Ni W，Chiao JW，et al．A meta-analysis of CAG（cytarabine，aclarubicin，G-CSF）regimen for the treatment of1 029 patients with acutemyeloid leukemia and myelodysplastic syndrome［J］．J Hematol Oncol，2011，14（4）：46．

［6］ Witz F，Sadoun A，Perrin MC，etal．A placebo-controlled study of recombianthuman granulocyte-macrophage colony-stimulating factor administered during and after induction treatment for de novo acute myelogenous leukemia in elderly patients．Groupe Ouest Est Leucémies Aigu?s Myéloblastiques（GOELAM）［J］．Blood，1998，91（8）：2722－2730．

［7］ Kantarjian H，Issa JP，Rosenfeld CS，et al．Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes：results of a phaseⅢrandomized study［J］．Cancer，2006，106（8）：1794－1803．

［8］ 徐瑜，沙穎豪，謝彥暉．地西他濱聯(lián)合小劑量化療治療老年中高危骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病的臨床觀察［J］．老年醫(yī)學與保健，2013，19（1）：31－33．

R733．7

B

1671－7783（2014）06－0535－03

10．13312／j．issn．1671-7783．y140270

2014－10－16 ［編輯］劉星星