層粘連蛋白332α3鏈的表達(dá)模式與胰腺癌的關(guān)系

陳俊 王偉林

層粘連蛋白332α3鏈的表達(dá)模式與胰腺癌的關(guān)系

陳俊 王偉林

目的 檢測(cè)胰腺癌組織中層粘連蛋白332α3鏈（Laminin 332 α3，LNα3）的陽性表達(dá)水平，探討其表達(dá)模式與胰腺癌的關(guān)系。方法應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法（Envision法）檢測(cè)65例胰腺癌標(biāo)本中LNα3蛋白的表達(dá)情況，以癌旁正常組織作為對(duì)照，并分析胰腺癌組織中LNα3蛋白不同表達(dá)模式[單一胞質(zhì)表達(dá)（SCT）與胞質(zhì)/間質(zhì)共表達(dá)（CMT）]與胰腺癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果65例胰腺癌組織中LNα3蛋白的陽性表達(dá)率100%，顯著高于癌旁正常組織（1．6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。其中SCT 42例，CMT 23例。LNα3鏈的不同表達(dá)模式與胰腺癌肝轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)、膽管浸潤(rùn)均有關(guān)（P＜0．05或0．01），胞質(zhì)/間質(zhì)的共表達(dá)預(yù)示胰腺癌患者較高的肝轉(zhuǎn)移率、血管浸潤(rùn)及膽管浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)。肝轉(zhuǎn)移、臨床分期、十二指腸浸潤(rùn)和腫瘤位置與胰腺癌患者的生存期明顯相關(guān)（P＜0．05或0．01），腫瘤位置和臨床分期是預(yù)測(cè)生存期的獨(dú)立因素（P＜0．05），腫瘤位于胰體尾或臨床分期越高的預(yù)后差，肝轉(zhuǎn)移、漿膜侵犯、十二指腸浸潤(rùn)均不能作為獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素（均P＞0．05）。結(jié)論LNα3的表達(dá)與胰腺癌的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，尤其是胞質(zhì)/間質(zhì)的共表達(dá)可作為判斷胰腺癌肝轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)、膽管浸潤(rùn)的重要參考指標(biāo)。但是影響胰腺癌預(yù)后的因素較多，需要結(jié)合各種因素綜合判斷。

胰腺癌 層粘連蛋白332α3 免疫組織化學(xué) 表達(dá)模式

層粘連蛋白是α、β、γ鏈組成的異三聚體蛋白，常 見于基底膜，可以通過整合素和其他細(xì)胞表面受體促進(jìn)細(xì)胞的黏附和遷移，其與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系已成為近年來研究的熱點(diǎn)。但目前關(guān)于胰腺癌患者層粘連蛋白表達(dá)情況的研究較少，尤其是α3鏈與胰腺癌的相關(guān)研究尚未見報(bào)道。因此本研究采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)胰腺癌組織中層粘連蛋白332α3鏈（LNα3）蛋白的表達(dá)情況，探討其與胰腺癌的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2010-01—2012-06在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院行根治性手術(shù)切除的胰腺癌患者石蠟標(biāo)本65例，以癌旁非腫瘤胰腺組織石蠟標(biāo)本63例（另2例未找到癌旁非腫瘤胰腺組織）作為正常對(duì)照。所有標(biāo)本切除后即用10%中性福爾馬林固定，并由2位高年資病理醫(yī)師證實(shí)為胰腺導(dǎo)管腺癌及非腫瘤胰腺組織，并按照WHO組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)胰腺癌的分化程度進(jìn)行修正。同時(shí)記錄65例患者的年齡、性別，腫瘤大小、位置、TNM分期、神經(jīng)侵犯、脈管浸潤(rùn)、肝轉(zhuǎn)移等臨床病理資料并進(jìn)行隨訪。65例胰腺癌中男62例，女34例，年齡41～80歲，中位年齡62歲。隨訪截止日期為2013年4月，生存期的計(jì)算從手術(shù)日期到隨訪截止日期，或由于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移而死亡的日期為止，截尾值為0。所有患者術(shù)前均未行放、化療。

1.2 方法 免疫組織化學(xué)染色Envision法：一抗為兔抗人多克隆Laminin332 α3（Santa Cruz Biotechnology，USA），二抗為抗鼠/兔通用抗體（Dako Invitrogen，USA）。標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林液固定、石蠟包埋后切片。切片厚度4μm，常規(guī)HE染色。石蠟切片常規(guī)二甲苯脫蠟，梯度乙醇脫水，P月S沖洗3次，甲醇過氧化氫阻斷10min，檸檬酸修復(fù)抗原，P月S沖洗3次，滴加一抗α3（稀釋度1∶100），以P月S代替一抗做陰性對(duì)照，4℃冰箱過夜，P月S沖洗3次后滴加二抗，室溫孵育30min，P月S沖洗3次后，滴加DA月顯色，蘇木素復(fù)染，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片，光學(xué)顯微鏡觀察。

1.3 觀察指標(biāo) 結(jié)果判斷以腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)及間質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色細(xì)顆粒為陽性。腫瘤細(xì)胞的陽性根據(jù)染色程度和染色細(xì)胞百分率進(jìn)行評(píng)定和分析：基本不著色者為0分，著色淡者為1分，著色適中者為2分，著色深者為3分；著色細(xì)胞占計(jì)數(shù)細(xì)胞的百分率≤5%記0分，6%～25%記1分，26%～50%記2分，≥51%記3分。將每張切片的染色程度與染色細(xì)胞百分率得分各自相乘，為其最后得分?！?分為陰性，≥2分為陽性。間質(zhì)陽性表達(dá)以腫瘤區(qū)域間質(zhì)著色≥10%為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，將單因素分析中有意義（即P＜0.05）的變量納入多因素分析，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 LNα3的表達(dá)情況 65例胰腺癌組織均見LNα3的表達(dá)，陽性表達(dá)率100%，而非腫瘤胰腺組織中僅1例可見LNα3的表達(dá)，陽性表達(dá)率1.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。陽性表達(dá)主要在胰腺導(dǎo)管上皮的胞質(zhì)、基底膜和間質(zhì)中，可觀察到陽性強(qiáng)度與腫瘤的分化程度相關(guān)，腫瘤的浸潤(rùn)前緣、出芽區(qū)及分化越低的區(qū)域，LNα3的染色越強(qiáng)。同時(shí)，鱗狀細(xì)胞癌分化的癌巢，其LNα3往往在癌巢邊緣癌細(xì)胞的胞質(zhì)中表達(dá)特別強(qiáng)，中央弱或失表達(dá)。部分腫瘤在其浸潤(rùn)區(qū)域的間質(zhì)中LNα3的表達(dá)呈絮狀及團(tuán)塊狀分布。根據(jù)表達(dá)模式的不同，LNα3在胰腺癌中的表達(dá)被分為兩種類型：?jiǎn)我话|(zhì)表達(dá)類型（SCT，42例）和胞質(zhì)/間質(zhì)共表達(dá)類型（CMT，23例）。LNα3單一胞漿的表達(dá)在腫瘤的浸潤(rùn)前緣與出芽區(qū)往往強(qiáng)陽性（圖1-3），LNα3胞質(zhì)/間質(zhì)共表達(dá)，基膜物質(zhì)不僅見于胞質(zhì)，在間質(zhì)并呈絮狀及團(tuán)塊狀沉積（圖4-6）。

2.2 LNα3的表達(dá)模式與胰腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系 見表1。

圖1 低分化腺癌中LNα3單一胞質(zhì)的表達(dá)，浸潤(rùn)前緣見腫瘤出芽，LNα3染色強(qiáng)（HE染色，×200，下同）

圖2 鱗癌分化區(qū)域，LNα3單一胞質(zhì)的表達(dá)，浸潤(rùn)前緣見腫瘤出芽，LNα3在癌巢邊緣癌細(xì)胞的胞質(zhì)中表達(dá)特別強(qiáng)，中央弱表達(dá)

圖3 淋巴結(jié)內(nèi)癌組織，LNα3單一胞質(zhì)的表達(dá)

圖4 中分化腺癌中LNα3胞質(zhì)和間質(zhì)的共表達(dá)，基膜物質(zhì)不僅見于胞質(zhì)，并在局灶間質(zhì)呈濃稠曲線狀及絮狀沉積

由表1可見，LNα3鏈的不同表達(dá)模式與胰腺癌肝轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)、膽管浸潤(rùn)均有關(guān)（P＜0.05或0.01），胞質(zhì)/間質(zhì)的共表達(dá)預(yù)示胰腺癌患者較高的肝轉(zhuǎn)移率、血管浸潤(rùn)及膽管浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)。LNα3鏈的不同表達(dá)模式與患者年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤位置、十二指腸浸潤(rùn)、腫瘤分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、漿膜侵犯、門靜脈侵犯、切緣狀況、臨床分期均無明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。

圖5 中分化腺癌中 LNα3胞質(zhì)見陽性表達(dá)，間質(zhì)內(nèi)可見擴(kuò)散破絮狀陽性物質(zhì)

圖6 中分化腺癌中LNα3胞質(zhì)見陽性表達(dá)，間質(zhì)內(nèi)可見濃稠曲線狀及散在絮狀陽性物質(zhì)

2.3 胰腺癌患者預(yù)后影響因素分析

2.3.1 Kaplan-Meier單因素分析 見表2。

由表2可見，65例胰腺癌根治術(shù)后的中位生存期為10個(gè)月，1年與2年生存率分別為40%和21%。肝轉(zhuǎn)移、臨床分期、十二指腸浸潤(rùn)和腫瘤位置與胰腺癌患者的生存期明顯相關(guān)（P＜0.05或0.01），而年齡、性別、腫瘤大小、膽管浸潤(rùn)、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，神經(jīng)侵犯、血管侵犯、漿膜侵犯、門靜脈侵犯和切緣狀況與生存期均無明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。SCT患者的中位生存時(shí)間10個(gè)月，CMT患者的中位生存時(shí)間12個(gè)月，CMT患者的中位生存時(shí)間略高于SCT患者，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3.2 Cox多因素分析 見表3。

由表3可見，腫瘤位置和臨床分期是預(yù)測(cè)生存期的獨(dú)立因素（P＜0.05），腫瘤位于胰體尾或臨床分期越高的預(yù)后差，肝轉(zhuǎn)移、漿膜侵犯、十二指腸浸潤(rùn)均不能作為獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素（均P＞0.05）。

3 討論

表1 LNα3的表達(dá)模式與胰腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系[例（%）]

層粘連蛋白是細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分，可以促進(jìn)構(gòu)建上皮細(xì)胞的基底層結(jié)構(gòu)和介導(dǎo)細(xì)胞黏附、生長(zhǎng)、遷移、增殖和分化。在各種類型的腫瘤中，LN332能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和入侵，如肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌等，但目前報(bào)道較多的是LNγ2、LNβ3[1-4]。

目前，關(guān)于LNα3亞基在腫瘤中的研究報(bào)道較少，癌組織中很難檢測(cè)到LNα3的表達(dá)[5-6]。本文結(jié)果顯示，65例胰腺導(dǎo)管腺癌的癌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)均見LNα3的表達(dá)，部分表達(dá)于基底膜或彌散在間質(zhì)中，同時(shí)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞胞質(zhì)LNα3的陽性強(qiáng)度與腫瘤的分化程度相關(guān)，包括鱗狀分化的區(qū)域，往往在腫瘤的浸潤(rùn)前緣、出芽區(qū)及分化越低，LNα3的染色越強(qiáng)，表明LNα3有助于癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲能力，導(dǎo)致胰腺癌的進(jìn)展。另外，層粘連蛋白在間質(zhì)中的表達(dá)在不同分化的腫瘤組織中也是不同的，然而文獻(xiàn)中絕大多數(shù)是關(guān)于γ2鏈的表達(dá)。在腺瘤組織中，層粘連蛋白在基底膜呈連續(xù)線性結(jié)構(gòu)，甚至還有所增加[7]。在癌組織中，LN的α3和β3、γ2鏈表現(xiàn)出更多的破壞性的染色圖案，尤其是在浸潤(rùn)區(qū)域呈現(xiàn)不連續(xù)、碎片狀[3，8-10]。本研究發(fā)現(xiàn)LNα3的表達(dá)在部分增生導(dǎo)管或高分化腺管周圍呈線性結(jié)構(gòu)，但表達(dá)較弱，部分腫瘤在其浸潤(rùn)區(qū)域的間質(zhì)中表達(dá)強(qiáng)，呈絮狀及碎片狀分布，這與上述文獻(xiàn)報(bào)道相似。

表2 胰腺癌患者預(yù)后影響的單因素分析

表3 影響胰腺癌患者預(yù)后的多因素分析

有文獻(xiàn)報(bào)道，LNγ2的表達(dá)模式被分類成細(xì)胞外型（E型），其特征是γ2的染色在細(xì)胞外基質(zhì)，如基底膜和間質(zhì)；另一型為細(xì)胞質(zhì)型（C型），其特征是γ2的染色在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。兩種表達(dá)模式中C型是影響預(yù)后的因素[11]。Masuda等[12]對(duì)肺鱗狀細(xì)胞癌局灶浸潤(rùn)中LNγ2鏈的表達(dá)進(jìn)行研究，將LNγ2的免疫組化染色樣本分為3個(gè)不同的類型：基底膜（月型;γ2位于基底膜層）、細(xì)胞質(zhì)（C型；γ2位于細(xì)胞內(nèi)的基質(zhì)）和浸潤(rùn)前緣（F型；γ2位于細(xì)胞質(zhì)中，并強(qiáng)烈表達(dá)于外圍巢的一部分），結(jié)果顯示F型比月型和C型與總生存率下降更相關(guān)，LNγ2的表達(dá)和腫瘤萌芽與腫瘤細(xì)胞的侵襲有關(guān)，是肺鱗狀細(xì)胞癌患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Takahashi等[13]曾對(duì)胰腺導(dǎo)管癌LNγ2的表達(dá)部位和預(yù)后進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)所有胰腺導(dǎo)管癌患者均出現(xiàn)γ2鏈的表達(dá)，表達(dá)部位以胞質(zhì)或基底膜為主，以胞質(zhì)為主的表達(dá)模式與胰腺導(dǎo)管腺癌患者術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生顯著相關(guān)，也是生存期更低的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。由于LNα3在癌細(xì)胞胞質(zhì)均表達(dá)，但在基底膜區(qū)的表達(dá)較少且很弱，而部分癌組織中間質(zhì)的表達(dá)較強(qiáng)，筆者將65例胰腺癌分為單一胞漿表達(dá)與胞漿/間質(zhì)共表達(dá)兩種類型，以觀察LNα3的間質(zhì)表達(dá)對(duì)預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，胰腺癌LNα3鏈的胞漿/間質(zhì)共表達(dá)類型與肝轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)、膽管浸潤(rùn)相關(guān)。但與Takahashi等[13]的研究結(jié)果不同的是，兩種表達(dá)類型與胰腺導(dǎo)管腺癌患者的生存期均無關(guān)。另外，盡管Ito和Takahashi等的文獻(xiàn)中都提到γ2鏈的細(xì)胞質(zhì)型與預(yù)后相關(guān)，而非基底膜或間質(zhì)的表達(dá)，但筆者認(rèn)為仍有疑問：（1）是否層粘連蛋白不同亞基α3與γ2之間存在表達(dá)模式的差異？（2）提及的γ2胞質(zhì)型的表達(dá)模式是單一表達(dá)還是與基底膜或間質(zhì)共表達(dá)？由于免疫組化觀察標(biāo)準(zhǔn)的不同以及主觀性的原因，結(jié)果評(píng)估也存在差異。

層粘連蛋白作為基底膜生物活性的一個(gè)重要組成成分，表達(dá)在正常上皮的基底膜區(qū)。但Miyazaki等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中瘤細(xì)胞與層粘連蛋白的作用較為復(fù)雜。腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)層粘連蛋白的表達(dá)明顯上調(diào)，但層粘連蛋白也能促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)，MMP能降解基膜成分，從而有利于腫瘤細(xì)胞向周圍組織的浸潤(rùn)及血管芽的新生。Oka等[6]推測(cè)，腫瘤組織中基底膜的層粘連蛋白被癌細(xì)胞或相鄰基質(zhì)細(xì)胞分泌的MMP降解，可能會(huì)導(dǎo)致浸潤(rùn)前緣LNγ2和LNβ3積累，從而在腫瘤的侵襲過程中發(fā)揮直接作用。Tani等[15]的研究表明，胰腺癌中LN以一個(gè)異常的方式在基底膜合成和沉積，浸潤(rùn)的細(xì)胞黏附于這個(gè)新的基底膜，并通過α3β1整合素受體識(shí)別LN而遷移。

綜上所述，隨著胰腺癌的進(jìn)展，基底膜LNα3受蛋白酶降解呈不連續(xù)性或缺失，同時(shí)癌細(xì)胞分泌LNα3增強(qiáng)，LNα3在基底膜區(qū)重新合成和沉積，部分呈絮狀及碎片狀擴(kuò)散于腫瘤間質(zhì)，通過α3β1整合素受體導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞的遷移和/或侵襲能力的增加。基于當(dāng)前的研究結(jié)果，筆者認(rèn)為L(zhǎng)Nα3的表達(dá)與胰腺癌的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，尤其胞質(zhì)/間質(zhì)的共表達(dá)可作為判斷胰腺癌肝轉(zhuǎn)移、血管浸潤(rùn)、膽管浸潤(rùn)的重要參考指標(biāo)。但是影響胰腺癌預(yù)后的因素較多，需要結(jié)合各種因素綜合判斷。另外，LNα3在胰腺癌間質(zhì)中過度表達(dá)的機(jī)制尚不明確，進(jìn)一步的分析是必要的，可能為胰腺癌的治療提供一個(gè)新的分子靶向。

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Expression pattern of laminin 332α3 chain is correlated with invasion and metastasis of pancreatic ductal adenocarcinoma

Objective To investigate the protein expression level of laminin 332α3 chain(LNα3)and the correlation of its expression pattern with pancreatic carcinoma．MethodsThe expression level and pattern of LNα3 were detected by immunohistochemistry with EnVision method in 65 pancreatic carcinoma specimens and adjacent normal tissues．The correlation of LNα3 expression and its pattern with clinicopathologic features and prognosis was analyzed．ResultsThe positive rate of LNα3 was significantly higher in 65 pancreatic carcinoma specimens(100．0%)than that in adjacent normal tissues(1．6%,P＜0．01)．The single cytoplasmic expression type(SCT)was presented in 42 cases and the cytoplasmic/mesenchymal coexpression type(CMT)was in 23 cases．The different expression patterns of LNα3 were associated with hepatic metastasis and vascular invasion and bile duct invasion(P＜0．05 or 0．01)and the CMT type indicated a higher risk．The overall survival of patients was significantly correlated with hepatic metastasis,T stages,duodenal invasion and tumor location(P＜0．05 or 0．01)．Tumor location and T stage were independent predictors of overall survival(P＜0．05)．The tumor location and higher clinical stages were correlated with poor prognosis,while hepatic metastasis and invasion to serosa and duodenal invasion were not the independent predictors (P＞0．05)．ConclusionThe expression of LNα3 is closely correlated with pancreatic carcinoma and its invasion and metastasis, especially the CMT type can be used as an important prognostic index．

Pancreatic carcinoma Laminin332α3 Immunohistochemistry Expression type

2013-07-09）

（本文編輯：歐陽卿）

衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目：胰腺癌早期診斷與綜合治療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究（201202007）

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科（陳俊系在職研究生，現(xiàn)在金華市中心醫(yī)院外科工作）

王偉林，E-mail：wam@zju.edu.cn