雙氯芬酸鈉栓劑預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥的臨床研究

丁全華 張優(yōu)萍 李建陽

雙氯芬酸鈉栓劑預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥的臨床研究

丁全華 張優(yōu)萍 李建陽

目的 探討雙氯芬酸鈉栓劑對(duì)ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥的預(yù)防作用。方法 將擬施行ERCP手術(shù)的240例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為雙氯芬酸鈉組、生長(zhǎng)抑素組和安慰劑常規(guī)治療組，每組80例，觀察其術(shù)前、術(shù)后4、24h血清淀粉酶水平，并評(píng)估ERCP術(shù)后胰腺炎和高淀粉酶血癥發(fā)生率。結(jié)果 3組患者ERCP術(shù)前血清淀粉酶均為正常值。雙氯芬酸鈉組及生長(zhǎng)抑素組術(shù)后4、24h血清淀粉酶水平，均明顯低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0．01）；雙氯芬酸鈉組術(shù)后4h血清淀粉酶水平低于生長(zhǎng)抑素組（P＜0．01），但術(shù)后24h兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥發(fā)生率，雙氯芬酸鈉組及生長(zhǎng)抑素組均明顯低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05或0．01），但雙氯芬酸鈉組與生長(zhǎng)抑素組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。雙氯芬酸鈉組及生長(zhǎng)抑素組ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率均明顯低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05或0．01），但雙氯芬酸鈉組與生長(zhǎng)抑素組之間，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。結(jié)論 應(yīng)用雙氯芬酸鈉栓可有效降低ERCP術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥的發(fā)生率；雙氯芬酸鈉與生長(zhǎng)抑素均能有效預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥的發(fā)生，且雙氯芬酸鈉比生長(zhǎng)抑素在應(yīng)用便利性及經(jīng)濟(jì)上更有優(yōu)勢(shì)。

雙氯芬酸鈉 ERCP術(shù)后胰腺炎 高淀粉酶血癥 生長(zhǎng)抑素

ERCP術(shù)后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）是 ERCP常見的并發(fā)癥之一，其定義為ERCP術(shù)后患者有胰性腹痛、血清淀粉酶水平超過正常上限3倍并持續(xù)24h以上[1]。據(jù)報(bào)道，PEP發(fā)生率可達(dá)1%～10%，在一些高危人群中甚至更高[2-3]。目前臨床上多使用生長(zhǎng)抑素類或胰酶抑制劑等藥物預(yù)防PEP，但其價(jià)格昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重[4-5]。近年來非甾體抗炎藥物（NSAIDs）在預(yù)防PEP及高淀粉酶血癥中的積極作用已得到國(guó)外大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的認(rèn)可[6]，但國(guó)內(nèi)部分研究結(jié)果與之相反[7]。因此，我們采用NSAIDs中的常用藥雙氯芬酸鈉來預(yù)防PEP及高淀粉酶血癥，觀察其臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇本院2012-02—2014-02擬行ERCP治療的住院患者240例，其中男108例，女132例，年齡27～84（62±9）歲；其中膽總管結(jié)石206例，膽管癌23例，胰腺癌11例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，術(shù)前血清淀粉酶在正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女；患有嚴(yán)重心肺肝腎功能不全的患者；急性胰腺炎、慢性胰腺炎或糖尿病患者；嚴(yán)重膽道感染；對(duì)β內(nèi)酰胺類抗生素、NSAIDs和對(duì)比劑過敏者；有NSAIDs治療禁忌證者；有精神障礙和疾病者；有消化道穿孔或出血并發(fā)癥的患者；術(shù)前l(fā)周內(nèi)服用過NSAIDs者。240例患者采取隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，采取不同的預(yù)防方案，3組患者性別、年齡、病種比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。研究得到患者知情同意，方案通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

表1 3組患者一般資料比較（例）

1.2 治療方法 常規(guī)治療組：予常規(guī)治療，術(shù)前6h、術(shù)后24h內(nèi)禁食禁水；術(shù)前15min分別肌肉注射哌替啶50mg、山莨菪堿10mg、地西泮10mg；術(shù)后常規(guī)予以鼻膽管引流，應(yīng)用抗生素及維持水電解質(zhì)平衡等處理。生長(zhǎng)抑素組：在常規(guī)治療組處理的基礎(chǔ)上，術(shù)后予以生長(zhǎng)抑素針3mg每12h微泵靜脈推注，共維持24h。雙氯芬酸鈉組：在常規(guī)治療組處理的基礎(chǔ)上，術(shù)前l(fā)h及術(shù)后1h予雙氯芬酸鈉栓劑50mg塞肛。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察3組患者在ERCP術(shù)前和術(shù)后4、24h血淀粉酶水平，并觀察有無腹痛、嘔吐、發(fā)熱等癥狀及腹部體征，必要時(shí)作B超及CT檢查。ERCP術(shù)后患者有胰性腹痛，血清淀粉酶超過正常上限（95U/L）3倍并持續(xù)24h以上，診斷為PEP。只是血清淀粉酶超過正常上限，定義為高淀粉酶血癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 10.0統(tǒng)計(jì)軟件，測(cè)得計(jì)量資料采用表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 3組患者ERCP術(shù)前、術(shù)后4、24h血清淀粉酶水平比較 見表2。

表2 3組患者ERCP術(shù)前、術(shù)后4、24h血清淀粉酶水平比較（U/L）

由表2可見，3組術(shù)前血清淀粉酶水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。雙氯芬酸鈉組及生長(zhǎng)抑素組術(shù)后4、24h血清淀粉酶水平，均明顯低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；雙氯芬酸鈉組術(shù)后4h血清淀粉酶水平低于生長(zhǎng)抑素組（P＜0.01），但術(shù)后24h兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥發(fā)生率，雙氯芬酸鈉組及生長(zhǎng)抑素組均明顯低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01），但雙氯芬酸鈉組與生長(zhǎng)抑素組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 3組患者PEP發(fā)生率比較 見表3。

表3 3組患者PEP發(fā)生率比較[例（%）]

由表3可見，雙氯芬酸鈉組及生長(zhǎng)抑素組PEP發(fā)生率均明顯低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01），但雙氯芬酸鈉組與生長(zhǎng)抑素組之間，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

ERCP是目前臨床診治膽胰疾病的重要手段之一，并已成為膽總管結(jié)石的首選治療方法。ERCP雖然屬于微創(chuàng)操作，但反復(fù)插管損傷十二指腸乳頭及括約肌致胰管內(nèi)壓升高，對(duì)比劑反復(fù)顯影或過度充盈、胰管機(jī)械性損傷使得并發(fā)癥的發(fā)生仍然無法避免，并發(fā)癥主要有PEP、出血、穿孔、膽道感染等，其中以PEP最為常見。本文PEP發(fā)生率為6.25%，與其他文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相近。

PEP的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為與多因素有關(guān)，主要有機(jī)械性、化學(xué)性、微生物感染、細(xì)胞因子及凝切時(shí)產(chǎn)生的熱量等方面的因素。由于ERCP操作導(dǎo)致機(jī)械性損傷、Oddi括約肌收縮痙攣、乳頭水腫、胰管內(nèi)壓力升高及局部狹窄梗阻導(dǎo)致胰液排泌引流障礙、胰酶分泌受阻導(dǎo)致酶原顆粒在腺泡細(xì)胞內(nèi)積聚，隨后與溶酶體在大的腺泡內(nèi)融合，從而引起了腺泡內(nèi)未成熟的胰蛋白酶激活引起胰腺自身消化，上述過程同時(shí)引起核因子κB（NF-κB）的核遷移，NF-κB核遷移促使多種靶基因的mRNA形成，包括趨化因子、前炎癥因子、細(xì)胞粘附因子、mRNA表達(dá)趨化因子等，最終引起炎癥因子的瀑布效應(yīng)，導(dǎo)致胰腺內(nèi)單核吞噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，形成對(duì)胰腺組織的第二次打擊，加重胰腺的損傷壞死[8]。

目前預(yù)防及治療PEP應(yīng)用最廣泛的是抑制胰酶分泌的生長(zhǎng)抑素及胰酶抑制劑加貝酯，對(duì)PEP都具有抗炎癥介質(zhì)及細(xì)胞保護(hù)作用，但這兩種藥物都需要靜脈給藥，且價(jià)格昂貴[4-5]。1997年，Makela等[9]首次報(bào)道NSAIDs能有效抑制重癥胰腺炎患者血清的磷脂酶A (PLA)活性及中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的附著，抑制伴隨中性粒細(xì)胞的一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。雙氯芬酸鈉是最常用的NSAIDs之一，是環(huán)氧化酶（COX）及磷脂酶A2（PLA2）的抑制劑。PLA2在胰腺炎的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，它能調(diào)節(jié)如前列腺素（PGE）、IL和血小板活性因子等炎癥前遞質(zhì)。雙氯芬酸鈉能通過有效抑制PLA2，減少早期炎癥前遞質(zhì)的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)[10]。2008年，Elmunzer等[11]曾對(duì)NSAIDs預(yù)防PEP的臨床研究進(jìn)行了薈萃分析，納入了包括吲哚美辛和雙氯芬酸在內(nèi)的隨機(jī)對(duì)照研究共4組，得出了NSAIDs能有效預(yù)防PEP的結(jié)論。雙氯芬酸鈉栓通過直腸給藥吸收迅速，藥物達(dá)峰濃度只需30～90min，其生物利用度是100%，避免了對(duì)胃腸道黏膜的直接損傷，減少了口服用藥引起惡心、食欲不振、口腔潰瘍、消化性潰瘍甚至消化道出血等并發(fā)癥的發(fā)生[12]，而且給藥方便、價(jià)格合理、短期使用沒有明顯的不良反應(yīng)。

本研究中雙氯芬酸鈉組及生長(zhǎng)抑素組的PEP、高淀粉酶血癥的發(fā)生率較常規(guī)治療組均明顯降低，術(shù)后4、24h血清淀粉酶水平與常規(guī)治療組相比也明顯降低，提示雙氯芬酸鈉及生長(zhǎng)抑素均能有效預(yù)防PEP及高淀粉酶血癥的發(fā)生。雙氯芬酸鈉組與生長(zhǎng)抑素組相比，在PEP、高淀粉酶血癥的發(fā)生率方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩者在預(yù)防PEP、高淀粉酶血癥方面，效果沒有差別。雙氯芬酸鈉組術(shù)后4h血清淀粉酶水平較生長(zhǎng)抑素組明顯降低，但術(shù)后24h血清淀粉酶水平兩組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與雙氯芬酸鈉組術(shù)前給藥有關(guān)?？傊?，雙氯芬酸鈉能有效預(yù)防PEP及高淀粉酶血癥的發(fā)生，且比生長(zhǎng)抑素在應(yīng)用便利性及經(jīng)濟(jì)上更有優(yōu)勢(shì)，值得推廣使用。

[1]Cotton P B,Lehman G,Vennes J A,et al．Endoscopic sphincterotomy complications and their management:an attempt at consensus[J]．Gastrointestinal Endoscopy,1991,37(3):383-393．

[2]Freeman M L,Guda N M．Prevention of post-ERCP pancreatitis:a comprehensive review[J]．Gastrointestinal Endoscopy,2004,59 (7):845-864．

[3]Bonzi M,Fiorelli E M,Gruppo di Autoformazione Metodologica (GrAM)．Indomethacin prevents post-ERCP pancreatitis in selected high-risk patients[J]．Intern Emerg Med,2012,7(6):557-558．

[4]李兆申,張文俊,潘雪,等．奧曲肽預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎及高淀粉酶血癥的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究[J]．中華消化內(nèi)鏡雜志,2004,21(5): 301-305．

[5]Manes G,Ardizzone S,Lombardi G,et al．Efficacy of postprocedure administration of gabexate mesylate in the prevention of post-ERCP pancreatitis:a randomized,controlled,multicenter study[J]．Gastrointestinal Endoscopy,2007,65(7):982-987．

[6]Elmlmzmr B J,Scheiman J M,Lehman G A,et al．A randomized trial of rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis[J]．N Engl J Med,2012,366(15):1414-1422．

[7]徐俊榮,楚有良,韓坤,等．吲哚美辛在預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎中作用的研究[J]．胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2011,20(9):858-859．

[8]Demols A,Deviere J．New frontiers in the pharmacological prevention of post-ERCP pancreatitis:the cytokines[J]．JOP,2003,4 (1):49-57．

[9]Makela A,Kuusi T,Schroder T．Inhibition of serum phospholipase-A2 in acute pancreatitis by pharmacological agents in vitro [J]．Scand J Clin Lab Invest,1997,57(5):401-407．

[10]Whitcomb D C．Acute pancreatitis:molecular biology update[J]．J Gastrointest Surg,2003,7(8):940-942．

[11]Elmunzer B J,Waljee A K,Elta G H,et al．A Meta-analysis of rectal NSAIDs in the prevention of post-ERCP pancretitis[J]．GUT,2008,57(9):1262-1267．

[12]Dai H F,Wang X W,Zhao K．Role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the prevention of post-ERCP pancreatitis:a metaanalysis[J]．Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2009,8(1):11-16．

[13]Rabenstein T,Hahn E G．Post-ERCP pancreatitis:new momentum[J]．Endoscopy,2002,34(4):325-329．

[14]Messmann H,Vogt W,Holstege A,et al．Post-ERP pancreatitis as a model for cytokine induced acute phase response in acute pancreatitis[J]．Gut,1997,40(1):80-85．[15]Montano L A,Rodriguez L X,Garcia C J E,et al．Effect of the administration of rectal indomethacin on amylase serum levels after endoscopic retrograde cholangiopancreatography,and its impact on the development of secondary pancreatitis episodes[J]．Rev Esp Enferm Dig,2007,99(6):330-336．

[16]Freeman M L．Post-ERCP pancreatitis:patient and technique-related riskfactors[J]．JPancreas(Online),2002,3(6):169-176．

[17]Nagar A B,Gorelick F．Prevention of post-ERCP pancreatitis:a little antacid might go along way[J]．Gut,2008,57(11):1492-1493．

[18]Dumonceau J M,Andriulli A,Deviere J,et al．European Society of Gastrointestinal Endoscopy(ESGE)Guideline:prophylaxis of post-ERCP pancreatitis[J]．Endoscopy,2010,42(6):503-515．

[19]Gottlieb K,Sherman S．ERCP and endoscopic biliary sphincterotomy-induced pancreatitis[J]．Gastrointest Clin N Am,1998,8 (1):87-114．

Diclofenac sodium suppository for prevention of post-ERCP pancreatitis and hyperamylasemia

Objective To investigate the preventive effect of diclofenac sodium suppository for post-ERCP pancreatitis and hyperamylasemia．Methods A total of 240 patients undergoing endoscopic retrograde cholangiopancreatography(ERCP) were randomly assigned to receive diclofenac sodium suppository(n=80),intravenous somatostatin(n=80),or no special medication(n=80)．The levels of serum amylase before ERCP and 4h,24h after ERCP were measured,and the rate of acute pancreatitis and hyperamylasemia after ERCP were assessed．Results Serum amylase levels before ERCP of three groups were all normal．The mean serum amylase levels in diclofenac group at 4h after ERCP were significantly lower than those in somatostatin and control groups(102．47±56．24U/L,132．53±60．45U/L,195．64±58．62U/L,respectively,both P＜0．05)．The mean serum amylase levels of diclofenac group(89．37±53．21U/L)and somatostatin group(95．79±54．87 U/L)24h after ERCP were significantly lower than those of control group(186．83±56．35U/L,P＜0．05),while there was no difference between diclofenac group and somatostatin group(P＞0．05)．The incidence of hyperamylasemia after ERCP in diclofenac group(6．25%)and somatostatin group (7．50%)was significantly lower than that of control group (18．75%,P＜0．05),while there was no difference between diclofenac group and somatostatin group(P＞0．05)．The incidence of post-ERCP pancreatitis in diclofenac group(2．50%)and somatostatin group(3．75%)were significantly lower than that of control group(12．50%,P＜0．05),while there was no difference between diclofenac group and somatostatin group(P＞0．05)．Conclusion Diclofenac sodium suppository and somatostatin can effectively reduce the incidence of acute pancreatitis and hyperamylasemia after ERCP,and the former is more cheep and convenient．

Diclofenac Post-ERCP pancreatitis Hyperamylasemia Somatostatin

2014-07-29）

（本文編輯：沈昱平）

315010 寧波市第二醫(yī)院消化科

丁全華，E-mail：puzzled1206@yeah.net