SCN1A基因突變和全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥相關(guān)研究進(jìn)展

吳光聲 高峰

●綜 述

SCN1A基因突變和全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥相關(guān)研究進(jìn)展

吳光聲 高峰

全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥（GEFS+）是家族遺傳性癲癇綜合征，自1997年Scheffer和Berkovic[1]報(bào)道以來(lái)，越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，并作為一種新的綜合征在2001年被國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟列入癲癇綜合征分類[2]中。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其研究主要集中在致病基因上，已經(jīng)證實(shí)的相關(guān)致病基因有5種離子通道蛋白亞單位基因，分別為編碼電壓門(mén)控鈉離子α1、α2、β1亞單位的SCN1A、SCN2A、SCN1B基因和編碼配體門(mén)控氯離子通道的GABAA受體γ2、δ亞單位的GABRG2、GABRD基因。其中文獻(xiàn)報(bào)道較多的是SCN1A基因突變。本文重點(diǎn)綜述SCN1A突變類型特點(diǎn)和GEFS+臨床表型相關(guān)性的研究進(jìn)展。

1 電壓門(mén)控鈉通道（voltage gated sodium channel，VGSC）和SCN1A基因

VGSC是一種廣泛存在于神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、肌肉和心肌細(xì)胞膜上的跨膜蛋白，具有電壓依賴性激活、快速失活和鈉離子選擇性通透等特征，主導(dǎo)這些可興奮細(xì)胞動(dòng)作電位上升支的產(chǎn)生和傳導(dǎo)[3]，具有重大意義。人腦組織中的是有α、β亞單位組成的復(fù)合體，其重要功能包括電壓門(mén)控機(jī)制和鈉離子選擇性通透均通過(guò)α亞單位實(shí)現(xiàn)。

VGSC的α亞單位有4個(gè)相似的結(jié)構(gòu)域（DⅠ-DⅣ）組成，每個(gè)結(jié)構(gòu)域含有6個(gè)跨膜α螺旋（S1-S6）和一個(gè)位于S5、S6之間的管孔環(huán)路，管孔環(huán)路鋪襯在外，S5、S6螺旋鋪襯于內(nèi)構(gòu)成一個(gè)入口狹窄，出口寬敞的離子通道，每個(gè)結(jié)構(gòu)域中的S4都含有5～8個(gè)帶正電荷的氨基酸殘基起著門(mén)控電荷的作用，稱為“電壓感受區(qū)”，同源結(jié)構(gòu)域Ⅲ和Ⅳ通過(guò)一些短環(huán)路相互連接起到門(mén)控作用，當(dāng)細(xì)胞膜持續(xù)去極化時(shí)，它們折疊入通道結(jié)構(gòu)內(nèi)，從細(xì)胞膜的內(nèi)側(cè)阻滯管孔使通道失活，稱“失活門(mén)”[4]。

迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)10種VGSC的α亞單位異構(gòu)體，其中9種異構(gòu)體的氨基酸序列和功能表達(dá)已經(jīng)得到確認(rèn)，分別命名為Nav1.1-Nav1.9[5]，其中α1亞單位由SCN1A基因編碼，SCN1A基因定位于染色體2q24.3，長(zhǎng)81kb，有26個(gè)外顯子。SCN1A突變可導(dǎo)致Na+通道功能改變，使其功能獲得和缺失，從而導(dǎo)致其Na+離子持續(xù)內(nèi)流或激活失活的電壓依賴性發(fā)生改變。多數(shù)GEFS+的表型與鈉通道的功能獲得有關(guān)，使其“失活門(mén)”功能受損，Na+離子持續(xù)內(nèi)流[6-7]。

2 GEFS+和SCN1A基因突變位點(diǎn)

SCN1A基因是與癲癇發(fā)病相關(guān)的最重要基因之一，與其突變引起的常見(jiàn)癲癇綜合征有Dravet綜合征、GEFS+，其他少見(jiàn)的如Doose綜合征、West綜合征、Lennox-Gastaut綜合征[8-9]。在Dravet綜合征患兒中，80%有SCN1A突變[10]，突變部位多位于鈉離子的關(guān)鍵區(qū)域（S4～S6），且其中絕大多數(shù)突變無(wú)家族遺傳傾向，95%為新生突變，5%來(lái)自父母，但父母往往臨床表型輕微。在GEFS+中，則情況相反，在SCN1A突變率、突變部位和突變來(lái)源與Dravet綜合征都有很大差異，張?jiān)氯A等[11]對(duì)39個(gè)家系進(jìn)行SCN1A的突變研究中，發(fā)現(xiàn)4個(gè)突變，突變率10.3%，其中3個(gè)錯(cuò)義突變，1個(gè)截?cái)嗤蛔儯?位先證者父母一方都有類似突變。另?yè)?jù)Wallace[12]，Marini[13]分別對(duì)各自36個(gè)和26個(gè)GEFS+家系研究發(fā)現(xiàn)其SCN1A突變率在8.3%和11.5%，突變類型和位點(diǎn)復(fù)雜多樣。目前已登記突變類型42種基因突變類型見(jiàn)表1。

如表1所示，以上共統(tǒng)計(jì)1999—2010年83個(gè)GEFS+家系SCN1A基因突變情況，有78個(gè)家系發(fā)生錯(cuò)義突變，3個(gè)家系發(fā)生截?cái)嗤蛔?，突變位點(diǎn)分布在17個(gè)外顯子上，其突變主要集中在26、25號(hào)外顯子，其中46個(gè)家系共計(jì)有17個(gè)突變位點(diǎn)分布在這兩外顯子上，另有1個(gè)內(nèi)含子發(fā)生突變。進(jìn)一步對(duì)突變區(qū)域分析后發(fā)現(xiàn)有38（46.9%）個(gè)家系突變發(fā)生在功能區(qū)S4（電壓感受區(qū)）和S5、6（門(mén)孔區(qū)）,有43（53.1%）家系發(fā)生在非功能區(qū)，有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生在主要功能區(qū)的錯(cuò)義突變臨床表型較重，如嬰兒重癥肌陣攣性癲癇（SMEI）、界限型嬰兒重癥肌陣攣癲癇（SMEB）、頑固性兒童強(qiáng)直-陣攣癲癇（ICEGTC）等[14-15]。從上表可知，和Dravet綜合征不同，GEFS+只有7個(gè)家系的突變?yōu)樾律蛔?，絕大部分遺傳基因來(lái)源于父母或其家族，具有明確的家族遺傳的特點(diǎn)。

表1 目前已登記的GEFS+家系SCN1A基因突變類型

3 GEFS+臨床表型與SCN1A突變

GEFS+的遺傳方式為常染色體顯性遺傳伴外顯率不全，具有表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性的特點(diǎn)，臨床表型譜多樣，同一家系受累成員可有多種不同表型。常見(jiàn)的臨床表型有熱性驚厥（FS）、熱性驚厥附加癥（FS+），F(xiàn)S/FS+伴其他全身性發(fā)作（如失神、肌陣攣和失張力發(fā)作等），其他少見(jiàn)的如無(wú)熱強(qiáng)直陣攣發(fā)作、少年肌陣攣癲癇（JME），肌陣攣-失張力癲癇（MAE）和Dravet綜合征。我們統(tǒng)計(jì)了24組SCN1A突變家系和37組SCN1A無(wú)突變家系，作了表型分析，詳見(jiàn)表2。

表2 24組SCN1A突變家系和37組SCN1A無(wú)突變家系表型分析

從表2對(duì)比SCN1A基因突變家系和未突變家系，可發(fā)現(xiàn)兩組在臨床表型上有一定的差別，突變組的FS表型低于未突變組，F(xiàn)S/FS+伴部分性發(fā)作和FS+伴失神發(fā)作高于未突變組，3者都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。FS/FS+伴部分性發(fā)作兩組的P值為18.9，P＜0.005，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，F(xiàn)S+伴失神發(fā)作在SCN1B突變的7個(gè)家系[28，33-35]和GABRG2突變的3個(gè)家系[36-38]中只有1個(gè)家系1個(gè)受累者有此表型，明顯低于SCN1A突變家系，所以對(duì)于GEFS+中如伴有FS/FS+伴部分性發(fā)作和FS+伴失神發(fā)作的家系在SCN1A突變的概率更大。這為我們今后的GEFS+家系基因的篩查或許有一定的參考價(jià)值。

4 SCN1A篩查的意義和展望

GEFS+作為一種遺傳性離子通道病，其發(fā)病機(jī)制、治療上和其他類型的癲癇有一定的區(qū)別，部分抗癲癇藥物（如拉莫三嗪、奧卡西平、卡馬西平）可能會(huì)加重其發(fā)作，李田、廖衛(wèi)平等[39]報(bào)道在4例熱性驚厥附加癥伴部分性發(fā)作在應(yīng)用拉莫三嗪時(shí)有不同程度加重，其中2例SCN1A在R945A，F(xiàn)1765L錯(cuò)義突變。所以對(duì)于考慮SCN1A突變的患者盡早行基因篩查有助于診斷和合理治療，減少因選藥不當(dāng)加重其發(fā)作[40]。但目前在GEFS+家系在SCN1A基因篩查的突變率只有8.3～11.5%[11-13]，一方面可能與GEFS+家系的致病基因較多，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有5種，SCN1A、SCN2A、SCN1B和GABRG2、GABRD，而我們篩查的往往是其中的一個(gè)基因；另一方面我們基因檢查前往往沒(méi)有進(jìn)行家系的篩查，如表2所示，如對(duì)于臨床表型FS比例少，同時(shí)包含有FS/FS+伴部分性發(fā)作和FS+伴失神發(fā)作的家系進(jìn)行更多關(guān)注，可能在檢出率會(huì)提高；同時(shí)GEFS+為遺傳有外顯率不全，表型異質(zhì)和遺傳異質(zhì)性的特點(diǎn)，所以作為首先篩查對(duì)象的先證者可以沒(méi)有基因上的突變，這就需要我們進(jìn)行全家系所有受累對(duì)象的篩查。

研究GEFS+家系基因突變的目的一方面是尋找病因，另一方面是了解該疾病的治療和預(yù)后，對(duì)于該家系中少見(jiàn)的一些嚴(yán)重表型如Doose綜合征和Dravet綜合征等癲癇性腦病往往預(yù)后較差，但對(duì)于家系中如FS和FS+等其他表型卻少有長(zhǎng)期的隨訪報(bào)道。早期的熱性驚厥研究報(bào)道在住院和門(mén)診治療的熱性驚厥患兒中有22%的患兒出現(xiàn)精神發(fā)育遲滯[41-43]。但與此相反，一個(gè)大型的美國(guó)全國(guó)圍產(chǎn)期協(xié)作的研究項(xiàng)目在1959—1966年隨訪調(diào)查了54 000名的孕婦并隨訪她們的小孩，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中的熱性驚厥患兒在他們7歲時(shí)與其他正常兒童在智力上無(wú)差異[44]。另一項(xiàng)英國(guó)對(duì)1970年4月同一周出生的16 000名患兒進(jìn)行的前瞻性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)在他們10歲時(shí)在學(xué)業(yè)，智力和行為等方面的102項(xiàng)評(píng)估項(xiàng)目中，熱性驚厥組和正常組，單純熱驚和復(fù)雜熱驚驚組都只有其中的4項(xiàng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在出生后第1年即有熱性驚厥史患兒預(yù)后的相對(duì)1歲以后才出現(xiàn)熱驚患兒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，需要特殊學(xué)校照顧的概率更大[45]。我國(guó)學(xué)者劉智勝等[46]對(duì)我國(guó)的熱性驚厥患兒做過(guò)遠(yuǎn)期的預(yù)后隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期預(yù)后良好。但對(duì)于GEFS+家系的隨訪調(diào)查研究卻未見(jiàn)報(bào)道，對(duì)于有SCN1A等基因突變患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后更沒(méi)有臨床資料，所以需要我們進(jìn)一步的隨訪觀察研究。

目前對(duì)于GEFS+認(rèn)識(shí)的共識(shí)是一種離子通道病，與其相關(guān)的致病基因有5種離子通道蛋白亞單位基因（SCNIA、SCN2A、SCNIB、GABRG2、GABRD），分別為編碼電壓門(mén)控鈉離子α1、α2、β1亞單位和編碼配體門(mén)控氯離子通道的GABAA受體γ2、δ亞單位，但突變檢出率低，SCN1A基因突變率普遍10%左右，對(duì)于治療和預(yù)后的意義也十分有限。且對(duì)于各種臨床表型是否需要臨床積極干預(yù)缺乏大樣本的長(zhǎng)期隨訪觀察的資料。但近些年隨著靜息態(tài)腦功能磁共振的發(fā)展應(yīng)用，讓我們看到了新的思路和方向，我們是否可以通過(guò)觀察GEFS+突變組和非突變組及對(duì)照組患兒的各種臨床表型的進(jìn)行靜息態(tài)腦功能磁共振的情況，研究觀察其腦網(wǎng)絡(luò)、功能鏈接和局部腦功能的變化，或許給我們對(duì)該病的認(rèn)識(shí)、治療和預(yù)后的判斷上有非常巨大的幫助，這或許可以成為我們對(duì)GEFS+下一步的研究的一個(gè)重要方向。

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2014-03-21）

（本文編輯：沈昱平）

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（吳光聲系在職研究生，現(xiàn)在杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院兒科工作）

高峰，E-mail：peakgf@126.com