高尿酸血癥與腔隙性腦梗死的相關(guān)性研究

徐曉 劉進(jìn)

高尿酸血癥與腔隙性腦梗死的相關(guān)性研究

徐曉 劉進(jìn)

腦血管病是高發(fā)病率與高病死率的疾病。其中腦梗死約占75%～85%，而腔隙性腦梗死約占腦梗死的20%～30%[1]。腔隙性腦梗死系指大腦深部白質(zhì)或腦干穿通動(dòng)脈病變和閉塞導(dǎo)致的缺血性微梗死，經(jīng)慢性愈合后所形成的不規(guī)則腔隙，影像學(xué)改變?yōu)楣Ｋ涝睿?.5cm，是老年人的常見(jiàn)病，高發(fā)年齡在60～70歲。臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛、肢體麻木、眩暈、記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、抽搐、癡呆，少見(jiàn)精神癥狀，無(wú)意識(shí)障礙。其病死率和病殘率較低，但復(fù)發(fā)率較高，目前尚無(wú)有效的治愈方法。隨著我國(guó)社會(huì)人口老齡化水平的增加，腔隙性腦梗死的發(fā)病率逐年上升。目前腔隙性腦梗死危險(xiǎn)因素有高齡、高血壓、吸煙、男性、糖尿病等[2]。而有些因素如高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA），是一個(gè)尚未引起人們足夠重視的異常生化指標(biāo)。本研究探討HUA與腔隙性腦梗死的臨床相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2008-10—2010-10杭州市第一人民醫(yī)院吳山院區(qū)收治的130例腔隙性腦梗死患者（觀(guān)察組），其中男76例，女54例，年齡40～75（67.2±4.3）歲；均符合第4屆全國(guó)腦血管病會(huì)議制定的腔隙性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。發(fā)病均＜72h，均經(jīng)頭部CT和（或）MRI檢查明確診斷為T(mén)OAST分型標(biāo)準(zhǔn)中的小血管閉塞性卒中（即腔隙性腦梗死）的影像學(xué)表現(xiàn)。收集120例同期杭州市第一人民醫(yī)院吳山院區(qū)健康體檢的患者（對(duì)照組），其中男80例，女40例，年齡40～75（65.2±4.1）歲。均進(jìn)行腔隙性腦梗死危險(xiǎn)因素（如高血壓、高血糖等實(shí)驗(yàn)室檢查及吸煙史）測(cè)定。其中，觀(guān)察組包含70例高血壓，55例糖尿病，68例吸煙患者，對(duì)照組包含65例高血壓，42例糖尿病，53例吸煙患者。兩組的危險(xiǎn)因素比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 所有受檢者均禁用含嘌呤高的食物（如動(dòng)物內(nèi)臟、蝦、沙丁魚(yú)、黃豆、濃肉湯等）2d，且空腹12h后清晨抽肘靜脈血4ml，分離血清，3h內(nèi)完成檢測(cè)。采用日本Olympus公司Au-400全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血尿酸。男性和絕經(jīng)后女性血尿酸＞420μmol/L、絕經(jīng)前女性＞360μmol/L為HUA。將HUA患者分為HUA（伴痛風(fēng)組）及HUA（無(wú)癥狀組），測(cè)定兩組的腔隙性腦梗死的發(fā)病率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者HUA檢出率及血尿酸水平對(duì)照 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者HUA檢出率及血尿酸水平對(duì)照

由表1可見(jiàn)，觀(guān)察組HUA增高比例及血尿酸水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），說(shuō)明血尿酸水平與腔隙性腦梗死有密切關(guān)系。

2.2 兩組HUA患者的腔隙性腦梗死發(fā)病率比較 HUA（伴痛風(fēng)組）腔隙性腦梗死11例，其中觀(guān)察組8例，對(duì)照組3例，腔隙性腦梗死發(fā)病率72.7%。HUA（無(wú)癥狀組）腔隙性腦梗死43例，其中觀(guān)察組33例，對(duì)照組10例，腔隙性腦梗死發(fā)病率76.7%。兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.077，P＞0.05）。

3 討論

腔隙性腦梗死是長(zhǎng)期高血壓引起的腦深部白質(zhì)及腦干穿通動(dòng)脈病變和閉塞導(dǎo)致缺血性微梗死。缺血壞死和液化腦組織由吞噬細(xì)胞移走形成腔隙。由于位于腦相對(duì)靜區(qū)許多病例臨床不能確認(rèn)，往往易被忽視。

尿酸是通過(guò)黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶降解嘌呤形成的，約2/3尿酸由腎臟排泄，其余尿酸由消化道清除。嘌呤代謝紊亂，能量代謝異常及腎臟對(duì)尿酸的排泄障礙均可引起血液中的尿酸濃度升高。HUA是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平男性高于420mmol/L，女性高于360mmol/L，其為痛風(fēng)的發(fā)病基礎(chǔ)，但不足以導(dǎo)致痛風(fēng)，當(dāng)HUA患者出現(xiàn)尿酸鹽沉積、關(guān)節(jié)炎和（或）腎病、腎結(jié)石等癥狀時(shí),稱(chēng)之為痛風(fēng)，臨床表現(xiàn)為痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石沉積、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形，痛風(fēng)性腎病（包括慢性間質(zhì)性腎炎和尿酸腎結(jié)石形成）。血尿酸水平越高，未來(lái)5年發(fā)生痛風(fēng)的可能性越大。本研究中無(wú)癥狀組與痛風(fēng)組兩者尿酸水平均符合HUA診斷標(biāo)準(zhǔn) [分別為（450.2±43.1），（479±39.5）μmol/L]，且兩者間尿酸水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

近年來(lái)的國(guó)內(nèi)外研究及流行病學(xué)表明，HUA與腦血管病的發(fā)生有關(guān)[4]。尿酸與腦梗死呈正相關(guān)，是腦梗死的重要危險(xiǎn)因素之一[5]。尿酸水平越高，腦梗死的發(fā)病率越高、預(yù)后越差，且遠(yuǎn)期血管事件（腦梗死復(fù)發(fā)、心肌梗死等）發(fā)生率越高[6]。WHO已經(jīng)在1989年將HUA確定為腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[7]。HUA作為腦血管病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素常與心腦血管疾病的其他危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂等聚集存在[8]，并相互影響。一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)共納入4 385例55歲以上無(wú)心肌梗死和缺血性卒中病史的志愿者，平均追蹤8.4年，其結(jié)果顯示，血清尿酸水平與缺血性卒中的發(fā)生密切相關(guān)[9]。Miedema等[10]對(duì)226例患者的尿酸水平進(jìn)行了分析，認(rèn)為入院時(shí)的尿酸水平與急性缺血性腦卒中的短期及長(zhǎng)期預(yù)后無(wú)關(guān)。此外，有數(shù)個(gè)臨床研究表明，尿酸水平升高與急性腦梗死呈負(fù)相關(guān)。Karagiannis等[11]研究了435例急性腦梗死和腦出血患者，認(rèn)為急性腦卒中患者尿酸水平升高是早期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立相關(guān)因素。Newman等[12]在對(duì)140例患2型糖尿病的急性腦卒中患者的隊(duì)列研究中，通過(guò)逐步回歸分析方法排除混雜因素，發(fā)現(xiàn)血清尿酸值升高與預(yù)后不良相關(guān)。Kim等[13]在23 849例成人中展開(kāi)的16個(gè)隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，高尿酸組與正常尿酸組比較，腦卒中死亡相對(duì)危險(xiǎn)度為：OR=1.36（95%CI：1.03～1.69）。本研究亦發(fā)現(xiàn)，腔隙性腦梗死患者合并HUA的比例高達(dá)31.54%，明顯高于對(duì)照組10.83%，且腔隙性腦梗死患者血尿酸水平明顯高于非腔隙性腦梗死患者，亦表明HUA與腔隙性腦梗死的發(fā)病密切相關(guān)，是腔隙性腦梗死的危險(xiǎn)因素之一。而腔隙性腦梗死的發(fā)病率在兩組HUA患者（伴痛風(fēng)組和無(wú)癥狀組）之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

HUA導(dǎo)致腔隙性腦梗死的機(jī)制可能有如下原因[14]：（1）HUA時(shí)，尿酸鹽微結(jié)晶容易析出而沉積于血管壁，直接損傷血管內(nèi)膜，引起內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血小板的粘附聚集；尿酸的升高引起血脂和載脂蛋白（APO）代謝異常，促進(jìn)低密度脂蛋白及膽固醇的氧化和脂質(zhì)的過(guò)氧化，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。（2）HUA導(dǎo)致血液黏稠度增高，通過(guò)嘌呤代謝時(shí)產(chǎn)生了大量的超氧陰離子等自由基，導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷，使紅細(xì)胞膜上的脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，紅細(xì)胞變形能力降低，全血黏度增高促進(jìn)血栓形成。（3）HUA使血漿中的抗氧化物濃度減低，導(dǎo)致自由基清除能力下降，氧自由基生成增加并參與炎癥反應(yīng)，激活血小板和凝血過(guò)程，促進(jìn)血栓形成。（4）HUA使血管內(nèi)皮功能紊亂，尿酸合成過(guò)程中產(chǎn)生超氧陰離子，高濃度的一氧化氮與氧化應(yīng)激條件下產(chǎn)生過(guò)量的超氧陰離子自由基反應(yīng)，生成過(guò)氧亞硝基陰離子，它作為強(qiáng)氧化劑和消化劑損傷血管內(nèi)皮，尿酸微結(jié)晶容易析出，沉積于血管壁，引起局部炎癥，直接損傷血管內(nèi)膜。尿酸可降低一氧化氮產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，我們的研究結(jié)果表明HUA與腦血管病之間存在線(xiàn)性關(guān)系，HUA與腔隙性腦梗死密切相關(guān)，是腔隙性腦梗死的危險(xiǎn)因素之一，血尿酸越高患腔隙性腦梗死風(fēng)險(xiǎn)越大。但也有研究認(rèn)為，尿酸可能是一種重要的內(nèi)生型可溶性抗氧化劑，在機(jī)體處于應(yīng)激情況時(shí)（如發(fā)生腦卒中），尿酸水平升高能夠提高內(nèi)生型抗氧化劑的自動(dòng)調(diào)節(jié),增加對(duì)抗自由基的毒性反應(yīng)，從而改善預(yù)后,尿酸水平升高也有可能是機(jī)體的保護(hù)機(jī)制[15]。因此，HUA目前已成為心腦血管損傷的主要研究熱點(diǎn)之一，臨床對(duì)其研究越來(lái)越重視[16]。Gerber等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)納入9 125例的前瞻性隊(duì)列研究，通過(guò)23年的隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)HUA能增加致死性腦卒中以及死于心血管疾病的危險(xiǎn)，提示干預(yù)尿酸代謝異常對(duì)心腦血管疾病防治的重要性。但由于HUA從無(wú)癥狀期到出現(xiàn)痛風(fēng)的時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年至數(shù)十年，而大部分終身不出現(xiàn)癥狀。且本研究亦表明HUA患者（伴痛風(fēng)組和無(wú)癥狀組）之間的腔隙性腦梗死發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，我們?cè)谂R床工作中，除了重視有臨床癥狀的痛風(fēng)患者外，更須警惕無(wú)癥狀的HUA患者，應(yīng)將血尿酸測(cè)定作為常規(guī)檢查項(xiàng)目，把血尿酸水平作為腔隙性腦梗死防治的參考，對(duì)腔隙性腦梗死發(fā)病高危人群及腔隙性腦梗死患者，積極干預(yù)其血尿酸水平，包括健康教育、飲食預(yù)防、藥物治療。

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（本文編輯：楊麗）

《浙江醫(yī)學(xué)》對(duì)圖表的要求

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本刊編輯部

2013-09-12）

310002 杭州市第一人民醫(yī)院吳山院區(qū)放療科（徐曉）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院感染科（劉進(jìn)）