青春期多囊卵巢綜合征胰島素抵抗及其與生殖內(nèi)分泌代謝異常的相關(guān)性分析

劉暢 張治芬

青春期多囊卵巢綜合征胰島素抵抗及其與生殖內(nèi)分泌代謝異常的相關(guān)性分析

劉暢 張治芬

目的 分別比較青春期多囊卵巢綜合征（PCOS）與青春期健康人群、青春期PCOS胰島素抵抗（IR）與非IR患者的生殖內(nèi)分泌指標(biāo)，認(rèn)識青春期PCOS的IR及其與生殖內(nèi)分泌代謝異常的相關(guān)性，為該疾病的早期診斷和治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。方法青春期PCOS患者（青春期PCOS組）88例，青春期健康對照人群（對照組）87例，并根據(jù)胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)（HOMA-IR）將青春期PCOS患者分為IR組（40例）和非IR組（48例）。測定LH、FSH、硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）、性激素結(jié)合蛋白（SHBG）、總睪酮（TT）、FBG、空腹胰島素（FINS）、瘦素（LEP）和脂聯(lián)素（ADPN）水平，并加以對照研究。結(jié)果（1）青春期PCOS組與對照組的比較：青春期PCOS組LH、LH/FSH、DHEAS、TT、FAI、FINS、HOMA-IR、LEP均明顯高于對照組，SHBG明顯低于對照組，兩組間FBG、ADPN未見有統(tǒng)計學(xué)差異。（2）青春期PCOS IR組與非IR組的比較：IR組LH明顯低于非IR組，而DHEAS、FAI均明顯高于非IR組，兩組間LH/FSH、TT無統(tǒng)計學(xué)差異。IR組SHBG明顯低于非IR組，且SHBG與BMI（r=-0．31，P＜0．05）、血DHEAS（r=-0．225，P＜0．05）均呈明顯負(fù)相關(guān)。IR組FINS、FBG、HOMA-IR均明顯高于非IR組，且FBG與BMI呈明顯正相關(guān)（r=0．348，P＜0．05）。IR組LEP水平明顯高于非IR組，而ADPN明顯低于非IR組，且LEP水平與BMI呈明顯正相關(guān)（r=0．605，P＜0．05），ADPN水平與BMI呈明顯負(fù)相關(guān)（r=-0．418，P＜0．05）。結(jié)論PCOS在青春期即出現(xiàn)不同程度的胰島素敏感性下降，IR發(fā)病率增高，并與高雄激素血癥、肥胖相互作用，形成內(nèi)分泌代謝的惡性循環(huán)，促進(jìn)PCOS疾病進(jìn)展，使得代謝綜合征等遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險增高。脂肪因子ADPN和LEP或可成為機(jī)體胰島素敏感性的預(yù)測指標(biāo)，但還需進(jìn)一步大樣本研究。

青春期 多囊卵巢綜合征 胰島素抵抗 高雄激素血癥 脂肪因子

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種常見的婦科內(nèi)分泌紊亂性疾病，病因及臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性。PCOS多發(fā)病于青春期，易合并代謝紊亂，其對健康的影響遠(yuǎn)超出生殖軸紊亂本身，還可引起代謝失調(diào),如腹型肥胖、血脂失調(diào)、糖尿病、高血壓等代謝綜合征所表現(xiàn)的特征。大量研究證實胰島素抵抗（IR）與PCOS間存在密切關(guān)系，近50%～60%PCOS患者存在IR[1]。IR與高胰島素血癥作為PCOS主要病理生理改變之一，可能在PCOS的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用。筆者通過觀察青春期PCOS患者與青春期健康體檢者、青春期PCOS IR組與非IR組的生殖內(nèi)分泌代謝的差異，探討青春期PCOS IR及其與生殖內(nèi)分泌代謝異常的相關(guān)性，為疾病的早期診斷和早期干預(yù)提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2009-01—2010-10在我院婦科就診的青春期PCOS患者88例（青春期PCOS組），年齡15～19（16.78±1.30）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：近3個月未服用避孕藥或其他影響性激素水平及糖脂代謝的藥物。PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003年ESHRE/ASRM鹿特丹會議標(biāo)準(zhǔn)[2]。依據(jù)穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)（homeostasis model of assessment for insulin resistence index，HOMA-IR）[3]將青春期PCOS組分為IR組（HOMA-IR≥2.69）40例，年齡15～18（16.34± 1.10）歲；非IR組（HOMA-IR＜2.69）48例，年齡15～19（16.84±1.40）歲；兩組間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。選擇同期我院體檢中心的青春期健康女性87例作為對照組，年齡15～20（16.52±1.20）歲。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：排除婦科及全身疾病，在靜脈采血前3個月內(nèi)未服用避孕藥或其他影響性激素水平及糖脂代謝的藥物。青春期PCOS組與對照組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 PCOS患者門診時完整記錄病例，對照組通過調(diào)查問卷了解個人基本資料及月經(jīng)史。肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織（WHO）2000年國際肥胖特別工作組提出的亞太地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)：BMI≥25為肥胖。在正常月經(jīng)周期第2～4天或PCOS患者閉經(jīng)期B超檢查未見優(yōu)勢卵泡時，禁食12h，取清晨空腹靜脈血，離心分離血清兩份，一份測定LH、FSH、總睪酮（TT）、FBG、超敏胰島素（FINS）；另一份血清凍存于-80℃條件下待測硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）、性激素結(jié)合蛋白（SHBG）、瘦素（LEP）、脂聯(lián)素（ADPN）。

血清LH、FSH、TT、DHEAS、SHBG采用西門子IMMULITE2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定，試劑購自深圳萊伯克生物科技有限公司，批間和批內(nèi)變異系數(shù)均＜5%。FBG采用日立7170全自動生化分析儀及其配套試劑測定，批間和批內(nèi)變異系數(shù)均＜5%；FINS采用西門子ADVIA CENTAUR全自動化學(xué)免疫分析儀及其配套試劑測定，批間和批內(nèi)變異系數(shù)均＜5%。血清LEP、ADPN采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定，試劑購自深圳萊伯克生物科技有限公司，批間和批內(nèi)CV均＜5%。采用游離睪酮指數(shù)（free androgen index，F(xiàn)AI）評價體內(nèi)雄激素生物學(xué)活性的高低，F(xiàn)AI≥3.32定為高雄激素血癥[4]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用表示，兩組間比較如方差齊則應(yīng)用獨立樣本t檢驗，方差不齊則采用t′檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，數(shù)據(jù)間相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 青春期PCOS組與對照組各項指標(biāo)比較 見表1。

表1 青春期PCOS組與對照組各項指標(biāo)的比較

由表1可見，青春期PCOS組LH、LH/FSH、DHEAS、TT、FAI、FINS、HOMA-IR、LEP均明顯高于對照組，SHBG明顯低于對照組，兩組間FBG、ADPN未見有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2 青春期PCOS IR組與非IR組各項指標(biāo)的比較 見表2。

由表2可見，IR組LH明顯低于非IR組，而DHEAS、FAI均明顯高于非IR組，兩組間LH/FSH、TT無統(tǒng)計學(xué)差異。IR組SHBG明顯低于非IR組，且SHBG與BMI（r=-0.31，P＜0.05）、血DHEAS（r=-0.225，P＜0.05）均呈明顯負(fù)相關(guān)。IR組FINS、FBG、HOMA-IR均明顯高于非IR組，且FBG與BMI呈明顯正相關(guān)（r=0.348，P＜0.05）。IR組LEP水平明顯高于非IR組，而ADPN明顯低于非IR組，且LEP水平與BMI呈明顯正相關(guān)（r=0.605，P＜0.05），ADPN水平與BMI呈明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.418，P＜0.05）。

3 討論

現(xiàn)階段采用青春期和成年P(guān)COS診斷標(biāo)準(zhǔn)完全相同，但是由于青春期發(fā)育過程中生理性不規(guī)則排卵、IR、高雄激素血癥及多囊卵巢的形態(tài)學(xué)特點與PCOS的臨床特征十分相似，常使青春期PCOS不易及時發(fā)現(xiàn)，造成診斷和治療的延誤。本文青春期PCOS患者雖然FBG與對照組無明顯差異，但已出現(xiàn)FINS及HOMA-IR的升高，而在青春期PCOS IR組FBG、FINS均明顯高于非IR組，可見PCOS患者在青春期就已出現(xiàn)胰島素敏感性下降及胰島素水平升高，而伴隨胰島素敏感性的下降，其血糖呈上升趨勢，甚至遠(yuǎn)期將發(fā)展為糖尿病。作為貫穿PCOS疾病進(jìn)展的主要病理生理變化之一，IR與其生殖內(nèi)分泌代謝異常之間的聯(lián)系密切。

3.1 青春期PCOS患者生殖內(nèi)分泌特征 本資料顯示，青春期PCOS組中76.1%檢測出高雄激素血癥，且青春期PCOS組TT、FAI、DHEAS水平均較青春期健康對照組明顯增高，可見青春期PCOS患者雄激素的分泌能力及活性明顯增強(qiáng)。高雄激素大多來源于卵巢，部分可來自腎上腺。

卵巢來源的雄激素主要由卵泡膜細(xì)胞、卵泡膜黃體細(xì)胞合成，其合成主要受LH調(diào)節(jié)，LH與卵泡膜細(xì)胞上的受體結(jié)合，激活雄激素合成酶的活性，促進(jìn)雄激素的合成。另外，雌激素、促性腺激素釋放激素（GnRH）和一些細(xì)胞生長因子也有局部調(diào)節(jié)的作用。卵巢合成的過多雄激素在外周組織轉(zhuǎn)化為雌酮，雌酮又刺激垂體，使垂體對下丘腦分泌的GnRH敏感性增強(qiáng)，LH分泌過多，后者刺激卵泡膜細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞分泌過多雄激素。另一方面，雄激素過高還可通過降低肝臟對胰島素的降解，減少外周組織對胰島素的結(jié)合與降解，降低胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的轉(zhuǎn)運及糖原的合成，提高血清游離脂肪酸濃度等，導(dǎo)致外周組織對胰島素敏感性降低，加重IR。

DHEAS是脫氫表雄酮的硫酸鹽形式，95%來自于腎上腺皮質(zhì)，可用于評價腎上腺來源的雄激素水平。大量研究表明青春期開始前，腎上腺功能初現(xiàn)時，由于關(guān)鍵酶p450-17α酶，特別是C17、C20裂解酶的活性被激活，促使腎上腺分泌更多的雄激素[5]，而青春期后隨著年齡的增長，下丘腦釋放GnRH和促皮質(zhì)素釋放激素減少，導(dǎo)致性腺和腎上腺釋放雄激素減少，從而緩解卵巢多囊樣狀態(tài)，誘發(fā)自發(fā)排卵。故健康女性在青春期亦會出現(xiàn)一過性卵巢多囊表現(xiàn)或DHEAS升高，但隨著年齡的增長而趨于正?；?。本組資料顯示青春期PCOS患者DHEAS水平明顯高于對照組，表明腎上腺來源的雄激素可能參與了PCOS的發(fā)生和發(fā)展。

本文還顯示青春期PCOS IR組DHEAS水平明顯高于非IR組，推測IR促使腎上腺對ACTH的敏感性增加，分泌DHEAS增多。而升高的DHEAS能夠誘發(fā)卵泡閉鎖及囊狀擴(kuò)張，在卵泡細(xì)胞內(nèi)可能經(jīng)Δ5途徑促進(jìn)睪酮的合成，使血睪酮水平升高，促進(jìn)多囊卵巢的形成并加重高雄激素血癥。近年來的研究還表明，高胰島素血癥和高雄激素血癥能協(xié)同放大LH的作用，使卵泡成熟受阻和未成熟卵泡黃體素化，引起PCOS患者月經(jīng)失調(diào)、排卵障礙[6]。目前臨床在PCOS治療上，達(dá)英-35是使用最多的藥物，因為其在調(diào)整月經(jīng)和保護(hù)子宮內(nèi)膜的同時，還有抗腎上腺來源雄激素的作用，并能降低靶器官雄激素受體的敏感性，故具有更好的抗雄激素效果。

表2 青春期PCOS IR組與非IR組各項指標(biāo)的比較

本資料顯示，青春期PCOS者體內(nèi)SHBG水平明顯降低，且與BMI呈明顯負(fù)相關(guān)，表明隨著體內(nèi)脂肪蓄積增多，SHBG水平逐漸下降，導(dǎo)致游離雄激素水平升高，從而使高雄體征發(fā)生率增加。本資料中青春期PCOS IR患者SHBG水平明顯低于非IR組，且SHBG與DHEAS水平呈明顯負(fù)相關(guān)。推測當(dāng)胰島素敏感性降低時，胰島素代償性分泌增加，高水平的胰島素在促進(jìn)腎上腺合成DHEAS的同時，抑制肝臟合成SHBG，從而使血DHEAS水平升高、SHBG水平降低。因此，當(dāng)青春期PCOS合并IR時，由于高胰島素血癥促進(jìn)卵巢和腎上腺合成雄激素、抑制肝臟合成SHBG，從而使雄激素合成增多、生物活性增高，另一方面高雄血癥可降低肝臟對胰島素的降解及外周敏感性，從而加重IR，形成高胰島素、高雄激素血癥及低SHBG間的惡性循環(huán)。

3.2 青春期PCOS患者脂肪因子水平 本資料中ADPN與BMI呈明顯負(fù)相關(guān)性，即隨著BMI的增加，脂肪蓄積增多，ADPN呈下降趨勢，而脂肪蓄積可加重IR和高胰島素血癥，Goldfine等[7]認(rèn)為ADPN水平降低是肥胖導(dǎo)致IR的關(guān)鍵因素。本資料亦顯示青春期PCOS IR組ADPN較非IR組明顯減少，這與Xita等[8]的研究結(jié)果相符。Kubota等[9]的動物實驗證實ADPN能拮抗IR，補充外源性ADPN可使IR和β細(xì)胞脫顆?，F(xiàn)象減輕，認(rèn)為正常濃度的ADPN可抑制糖異生，維持血糖正常而不伴胰島素水平升高，而當(dāng)機(jī)體對胰島素敏感性降低，出現(xiàn)IR后，作為IR保護(hù)因子的ADPN水平首先降低。但ADPN參與胰島素敏感性調(diào)節(jié)的具體機(jī)制尚不清楚，是否可作為IR的預(yù)測指標(biāo)尚無定論。

LEP具有對下丘腦-垂體-卵巢軸中樞調(diào)節(jié)和外周調(diào)節(jié)兩種作用。下丘腦和外周組織均有LEP受體存在。在中樞，LEP通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能影響性激素的合成和分泌，并抑制下丘腦神經(jīng)肽Y（NPY）的基因表達(dá)及其分泌，解除NPY對LH的抑制作用，使LH大量釋放，刺激卵泡膜細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞增生，產(chǎn)生過多的雄激素。在外周，卵泡液內(nèi)高濃度LEP干擾優(yōu)勢卵泡和卵母細(xì)胞的成熟，抑制排卵。血中高濃度的LEP作用于顆粒細(xì)胞，抑制芳香化酶活性，阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使血雄激素水平升高。此外，LEP還可能通過能量代謝途徑，導(dǎo)致IR形成而參與PCOS的發(fā)病。

本資料中青春期PCOS組較對照組、青春期PCOS IR組較非IR組LEP水平均明顯升高，且其水平與BMI呈明顯正相關(guān)。正常情況下，LEP可抑制下丘腦的體質(zhì)量調(diào)節(jié)中樞合成和釋放NPY，通過增加能量消耗和減少食物攝入，參與熱調(diào)節(jié)及能量平衡，實現(xiàn)其對體質(zhì)量的調(diào)節(jié)作用。胰島素促進(jìn)LEP分泌，而LEP又反過來抑制胰島原基因表達(dá)或通過中樞抑制NPY的間接途徑減少胰島素的分泌，兩者維持動態(tài)平衡。超重或肥胖的PCOS患者體內(nèi)堆積的脂肪，分泌LEP增多。長期的高LEP環(huán)境使胰島β細(xì)胞受體對LEP敏感性降低，從而無法抑制胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥，打破了胰島素-LEP的動態(tài)平衡。長期高胰島素血癥又導(dǎo)致脂肪蓄積增多，LEP水平進(jìn)一步升高。部分學(xué)者認(rèn)為，高胰島素雖可升高LEP，但異常增高的胰島素也可干擾LEP受體后信號傳遞，使LEP的生物活性下降，因而無法抑制胰島素的分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥[10]。

PCOS在青春期即出現(xiàn)不同程度的胰島素敏感性下降，IR發(fā)病率增高，并與高雄激素血癥、肥胖相互作用，形成內(nèi)分泌代謝的惡性循環(huán)，促進(jìn)PCOS疾病進(jìn)展，使得代謝綜合征等遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險增高。脂肪因子ADPN和LEP或可成為機(jī)體胰島素敏感性的預(yù)測指標(biāo)，但還需進(jìn)一步大樣本研究。早期認(rèn)識青春期PCOS的內(nèi)分泌代謝特征，有助于早期預(yù)測和診斷青春期PCOS及IR，并進(jìn)行合理干預(yù)阻斷內(nèi)分泌及代謝的惡性循環(huán)，以阻斷PCOS的發(fā)展，預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。

[1]Azziz R．Polycystic ovary syndrome,insulin resistance and molecular defects of insulin signaling[J]．J Clinic Endocrinal Metab,2002, 87(9)：4085-4087．

[2]The RotterdamESHRE/ASRM-sponsored PCOS Consensus Workshop Group．Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome [J]．Hum Reprod,2004,81(1)：19-25．

[3]Matthews D R,Hosker J P,Rudenski A S,et al．Homeostasis model assessment：insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man[J]．Diabetologia,1985,28(7)：412-419．

[4] Wheeler M J．The determination of bio-available testosterone[J]．Ann Clin Biochem,1995,32(Pt 4)：345-357．

[5]Pusalkar M,Meherji P,Gokral J,et al．CYP11A1 and CYP17 promoter polymorphisms associate with hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome[J]．Fertil Steril,2009,92(2)：653-659．

[6] Diamanti-Kandarakis E,Bergiele A．The influence of obesity on hyperandrogenism and infertility in the female[J]．Obes Rev,2001, 2(4)：231-238．

[7] Goldfine A B,Kahn C R．Adiponectin：linking the fat cell to insulin sensitivity[J]．Lancet,2003,362(9394)：1431-1432．

[8] Xita N,Georgiou I,Chatzikyriakidou A,et al．Effect of adiponectin gene polymorphisms on circulating adiponectin and insulin resistance indexes in women with polycystic ovary syndrome[J]．Clin Chem,2005,51(2)：416-423．

[9]Kubota N,Terauchi Y,Yamauchi T,et al．Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation[J]．JBiol Chem, 2002,277(29)：25863-25866．

[10]Kellerer M,Lammers R,Fritsche A,et al．Insulin inhibits leptin receptor signalling in HEK293 cells at the level of janus kinase-2：a potential mechanism for hyperinsulinaemia-associated leptin resistance[J]．Diabetologia,2001,44(9)：1125-1132．

Endocrinal abnormalities in adolescents with polycystic ovary syndrome

Objective To investigate the endocrinal abnormalities of adolescent polycystic ovary syndrome(PCOS)with or without insulin resistance(IR)．MethodsEighty eight adolescent patients with polycystic ovary syndrome(PCOS group),including 40 cases with IR and 48 cases without IR,and 87 healthy women(control group)were enrolled in the study．The serum endocrine levels were measured and their relationships with homeostasis model of assessment for insulin resistance(HOMA-IR) were analyzed．ResultsCompared to control group,PCOS group had a higher levels of 1uteinizing hormone (LH),luteinizing hormone/follicle stimulating hormone ratio(LH/FSH ratio),dehydroepiandrosterone sulfate(DHEAS),total testosterone(TT)and free androgen index(FAI),but a lower level of the sex hormone binding globulin(SHBG)．There was a significant difference in serum fasting insulin(FINS)and HOMA-IR levels,but no difference in serum fasting blood-glucose(FBG)between adolescent PCOS and control groups．The adolescent PCOS group had a higher level of leptin,but there was no difference in adiponectin level between two groups．The DHEAS and FAI levels in IR group of PCOS patients were higher,while SHBG and LH levels were lower than those in non-IR group．The serum SHBG level was negatively correlated with BMI(r=-0．31,P＜0．05)and serum DHEAS level (r=-0．225,P＜0．05)in adolescent patients with PCOS．There were no significant differences in TT and LH/FSH ratio between two groups．The IR group had a higher levels of FINS,FBG and HOMA-IR．The FBG level was positively correlated with BMI (r=-0．348,P＜0．05)．The leptin level was significantly higher and adiponectin level was lower in IR group than those in non-IR group．The adiponectin level was negatively correlated with BMI(r=-0．418,P＜0．05);while the leptin level was positively correlat-ed with BMI(r=0．605,P＜0．05)．ConclusionThe PCOS patients have decreased insulin sensitivity with various degrees and increased incidence of IR．IR is reciprocally correlated with hyperandrogenism and obesity,forming a vicious cycle of endocrinal metabolism and a higher risk of long-term complications．The adiponectin and leptin might be a predictive index for insulin resistance,which need to be confirmed by further study．

Adolescence Polycystic ovary syndrome Insulin resistence Hperandrogenism Adipokine

2013-02-20）

（本文編輯：沈昱平）

浙江省科技計劃項目（2009C33114）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)研究基金（2008A107）

310006 杭州市第一人民醫(yī)院婦科

張治芬，E-mail：zhangzf@zju.edu.cn