星形膠質(zhì)細(xì)胞影響突觸可塑性相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

·綜述·

星形膠質(zhì)細(xì)胞影響突觸可塑性相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

孫偉明宋宛珊張玉蓮1

(天津中醫(yī)藥大學(xué),天津300193)

關(guān)鍵詞〔〕星形膠質(zhì)細(xì)胞；突觸可塑性；學(xué)習(xí)記憶；Ca2+；鈣波

中圖分類號〔〕R338〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目(No. 81273940)；國家自然科學(xué)基金面上項目(No.81473490)

通訊作者：張玉蓮(1963-)，女，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)腦病臨床與基礎(chǔ)研究。

1天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院

第一作者：孫偉明(1989-)，男，在讀碩士，主要從事中醫(yī)腦病基礎(chǔ)和臨床研究。

突觸的可塑性是指突觸隨時間遷移而出現(xiàn)形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)、傳遞和功能的變化，神經(jīng)遞質(zhì)、受體的數(shù)量和突觸后棘突等多種因素改變均可影響突觸可塑性。長時程增強(LTP)是突觸可塑性變化的典型過程之一，通常被認(rèn)為是大腦學(xué)習(xí)和長期記憶過程的生理基礎(chǔ)。當(dāng)大量Ca2+瞬間流入突觸后膜，可誘發(fā)LTP的產(chǎn)生，這一過程與星形膠質(zhì)細(xì)胞(AS)密切相關(guān)。AS作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含量最多、體積最大，分布最廣的細(xì)胞，被認(rèn)為是突觸的“第三種成分”，與鄰近的突觸前神經(jīng)元和突觸后神經(jīng)元公共構(gòu)成“三重突觸”〔1〕。AS可以通過保持滲透壓平衡和為神經(jīng)元提供良好的離子環(huán)境，清除細(xì)胞內(nèi)額外的鉀離子，調(diào)節(jié)葡萄糖和乳酸代謝，影響腦內(nèi)兩大神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)的循環(huán)等作用影響LTP，進(jìn)而調(diào)節(jié)突觸可塑性〔2～4〕。本文結(jié)合近幾年研究，就AS在調(diào)節(jié)突觸可塑性中的作用作一系統(tǒng)綜述。

1AS的興奮

與神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位不同，AS興奮和分泌各種遞質(zhì)均是通過細(xì)胞內(nèi)Ca2+的變化實現(xiàn)的。Ca2+由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放，并以鈣波的形式進(jìn)行傳遞。Kuga等〔5〕通過同時觀測成百只載體小鼠海馬AS，發(fā)現(xiàn)幾乎所有的AS都參與到鈣波的傳導(dǎo)之中。

AS內(nèi)的鈣波是由細(xì)胞膜上G蛋白耦聯(lián)受體激活引起的，AS表達(dá)的大量細(xì)胞膜性受體的激活為鈣波產(chǎn)生提供了前提條件〔6〕。Glu受體如代謝型受體(mGluRs)、AMPA受體、NMDA受體，ATP受體如P2X1受體、 P2X2受體、 P2Y受體等被相應(yīng)的配體激活后，可以激活磷脂酶C，產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體，Ca2+由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。同時，Ca2+的釋放又可繼續(xù)激活磷脂酶C和IP3受體，進(jìn)一步增多胞質(zhì)中的Ca2+。Ca2+濃度的升高可刺激膠質(zhì)源性遞質(zhì)釋放，這些遞質(zhì)可通過自分泌信號通路激活位于同一AS上的相應(yīng)受體，進(jìn)而再次引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高。單個AS內(nèi)Ca2+濃度升高后會以大約23 μm/s的鈣波形式擴(kuò)散至相鄰細(xì)胞。這種鈣波的確切傳遞方式目前尚不清楚，其可能機(jī)制是由于IP3自由通過AS間的縫隙連接，誘發(fā)臨近細(xì)胞Ca2+濃度升高。鈣波不僅是AS間信息傳遞的關(guān)鍵，而且對于突觸可塑性也有重要作用。一方面，鈣波可以直接影響突觸可塑性，Navarrete等〔7〕通過動物體內(nèi)實驗證實AS可通過影響Ca2+信號介導(dǎo)膽堿能突觸可塑性，參與腦內(nèi)信息的存儲。另一方面，鈣波直接參與和調(diào)節(jié)突觸可塑性相關(guān)遞質(zhì)的釋放〔8〕。

2AS釋放遞質(zhì)對突觸可塑性的影響

AS可釋放多種膠質(zhì)源性遞質(zhì)，如Glu、ATP、GABA、D-絲氨酸(D-Ser)等。遞質(zhì)釋放機(jī)制主要有兩種說法〔9〕：(1)分泌小泡依懶型，主要是指通過胞吐作用釋放；(2)非分泌小泡依賴型，主要通過離子通道和泵類交換器釋放。前者有Ca2+依賴性半通道、嘌呤通道、容量調(diào)節(jié)陰離子通道等，后者包括半胱氨酸-谷氨酸交換器、谷氨酸攝取系統(tǒng)的反向工作等。這些通道均是在機(jī)體出現(xiàn)跌打損傷、癲癇發(fā)作和血氧血糖濃度異常等非生理條件情況下開放，因此不能確定AS和神經(jīng)元之間的生理關(guān)聯(lián)與此類離子通道是否相關(guān)〔10〕。鑒于此，胞吐作用成為研究AS遞質(zhì)釋放的主要方式與細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度密切相關(guān)。多項研究表明，胞吐作用是由細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高觸發(fā)的。Crippa等〔11〕用synaptobrevin 2 (Sb2)聯(lián)合增強綠熒光蛋白(EGFP)標(biāo)記分泌囊泡膜的C端，發(fā)現(xiàn)隨著Ca2+濃度升高Sb2-EGFP移向細(xì)胞膜并與其融合，從而發(fā)生胞吐作用。雖然目前遞質(zhì)的釋放與調(diào)節(jié)的確切機(jī)制尚不明確，但是Ca2+是遞質(zhì)釋放的關(guān)鍵信使已經(jīng)得到普遍認(rèn)同〔8〕。

2.1谷氨酸與突觸可塑性Glu作為腦內(nèi)最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可由神經(jīng)元和AS釋放。AS接受神經(jīng)元突觸釋放的Glu作用后，胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高，進(jìn)而釋放Glu。該遞質(zhì)可激活突觸后膜的Glu離子型受體，如激活A(yù)MPA受體增加其對Na+、K+通透性，作用于NMDA受體可增加其對Ca2+通透性，進(jìn)而引起突觸興奮的傳遞。此外Glu作用于代謝型受體后也可產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，其中海馬CA1區(qū)第一類代謝型受體(mGluR1,mGluR5)，可以特異性增強NMDA受體介導(dǎo)的突觸后興奮性電流，誘導(dǎo)LTP。

AS可以攝取神經(jīng)元釋放到突觸間隙的Glu，將其轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺后再釋放到胞外，谷氨酰胺可被突觸前神經(jīng)元攝取再次合成Glu。研究發(fā)現(xiàn)，在AD小鼠模型前額葉皮層中發(fā)現(xiàn)AS谷氨酰胺合成酶減少，中老年人中口服含有Glu的制劑可以引起認(rèn)知提高，提示Glu可以增強記憶，是記憶和可塑性過程中必不可少的成分，AS通過對Glu循環(huán)的調(diào)控和分泌該遞質(zhì)調(diào)節(jié)突觸的可塑性〔12〕。

2.2ATP與突觸可塑性ATP不僅是細(xì)胞的直接能源物質(zhì)，還是一種生理性神經(jīng)遞質(zhì)，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，參與突觸傳遞過程，對突觸的傳遞既有興奮作用，也有抑制作用。AS在鈣波出現(xiàn)后可釋放內(nèi)源性ATP，直接作用于突觸前后，調(diào)節(jié)Glu的釋放，增強AMPA受體的濃度提高興奮性突觸后電位，激活相鄰AS，介導(dǎo)鈣波傳導(dǎo)。Vollert等〔13〕發(fā)現(xiàn)，AS源性ATP可誘導(dǎo)腦皮質(zhì)突觸可塑性LTP的形成。同時，ATP可直接抑制神經(jīng)元或通過結(jié)合突觸前P2Y受體抑制Glu性突觸興奮，進(jìn)而抑制突觸的傳遞〔14〕。ATP在胞外易水解生成腺苷，腺苷有興奮和抑制兩種亞型受體〔15〕。海馬突觸內(nèi)，腺苷通過激活不同類型受體調(diào)節(jié)離子型NMDA受體和mGluR5的功能，微調(diào)神經(jīng)元突觸可塑性〔16〕。位于紋狀體的腺苷2A受體激活后可增強工作記憶和反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)〔17〕。突觸前神經(jīng)元表達(dá)的腺苷A1受體激活后可抑制性代謝型G蛋白通路，改善記憶障礙〔18〕。因此，ATP在保持突觸傳遞穩(wěn)定性中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2.3GABA與突觸可塑性GABA作為腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，由Glu經(jīng)谷氨酸脫羧酶(GAD)合成，主要分布在神經(jīng)通路的中間神經(jīng)元內(nèi)，并由其釋放。AS可表達(dá)GAD67、GABA代謝酶GABA-T、GABA受體(GABAAR、GABABR)，合成釋放GABA，在Glu和GABA循環(huán)中具有重要作用。GABA由突觸前膜釋放后可以激活兩種受體：(1)離子型GABAA受體和GABAC受體，受體激活后可選擇性通過Cl-，誘導(dǎo)抑制性突觸后電位進(jìn)而抑制突觸的傳遞；(2)代謝型GABAB受體，被激活后可抑制電壓依懶型Ca2+通道，進(jìn)而抑制突觸遞質(zhì)的釋放，并影響臨近突觸的功能。此外，GABAB受體可以增加細(xì)胞膜上K+通道的通透性，誘導(dǎo)K+外流，降低神經(jīng)元的興奮性，抑制動作電位的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制突觸可塑性，損傷海馬依賴性空間記憶、抑制性回避、恐懼記憶，非海馬依賴的物體識別記憶、工作記憶等〔19～21〕。

3AS分泌的細(xì)胞因子對突觸可塑性的作用

AS可分泌腫瘤壞死因子(TNF)-α、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、D-Ser等多種細(xì)胞因子和遞質(zhì)，并作用于相應(yīng)受體，參與Ca2+的存儲、Glu遞質(zhì)傳遞，對突觸可塑性進(jìn)行調(diào)節(jié)。TNF-α可以調(diào)節(jié)Glu的釋放和海馬神經(jīng)元AMPA受體的插入，TNF-α受體敲除小鼠會出現(xiàn)記憶障礙和焦慮樣行為減少〔22〕。AS在炎癥反應(yīng)過程中還可以釋放白細(xì)胞介素(IL)-1β等免疫介質(zhì)，介導(dǎo)各種與炎癥反應(yīng)相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞活動，對海馬依賴性記憶的形成起著非常重要的作用〔23〕。實驗發(fā)現(xiàn)，IL-1受體敲除小鼠在Morris水迷宮和恐懼條件反射中出現(xiàn)了學(xué)習(xí)困難，IL-1受體拮抗會導(dǎo)致LTP的降低，Morris水迷宮和恐懼條件反射中學(xué)習(xí)的受損〔24〕。BNDF、GDNF可促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長和存活，并對突觸的形成起促進(jìn)和營養(yǎng)作用。D-Ser是一種內(nèi)源性的NMDA受體的配體，幾乎全部由AS釋放，可和甘氨酸競爭結(jié)合NMDA受體，參與調(diào)節(jié)NMDA受體依賴性突觸可塑性、LTP、突觸發(fā)生和海馬神經(jīng)發(fā)生，并參與空間記憶的形成，與年齡相關(guān)的記憶力下降密切相關(guān)〔25，26〕，提示AS分泌的D-Ser是LTP相關(guān)細(xì)胞活動的必需成分。

4AS表達(dá)的部分其他受體

Ephrin是一種與Ephrin受體(Ephs)結(jié)合的配體蛋白。Ephrin信號可通過影響肌動蛋白的重新排列而抑制軸突和樹突的生長發(fā)育，進(jìn)而影響突觸形態(tài)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，抑制突觸傳遞。AS與棘突細(xì)胞膜共同表達(dá)的Ephrin-A3和EphA4相互作用，降低天冬氨酸-Glu轉(zhuǎn)運體和Glu轉(zhuǎn)運體1的活性，削弱Glu的興奮性作用。此外，AS還表達(dá)了EphBs和Ephrin-Bs。其中，Ephrin-B3可通過調(diào)節(jié)絲氨酸消旋酶來增強D-Ser的釋放，這在LTP過程中表現(xiàn)極為活躍，在去除其結(jié)合受體EphB3、EphA4的AS體外培養(yǎng)基中D-Ser釋放量顯著降低，說明這兩種受體可調(diào)節(jié)D-Ser的釋放，影響突觸可塑性。

5展望

突觸可塑性的研究在很長時間里都是圍繞著神經(jīng)元展開，“三重突觸”概念提出后，AS的重要性逐步引起大家的重視，并為突觸可塑性相關(guān)疾病如阿爾茨海默病的治療提供了新思路。AS不僅可以調(diào)節(jié)細(xì)胞外神經(jīng)遞質(zhì)濃度，釋放膠質(zhì)源性遞質(zhì)、調(diào)節(jié)突觸后膜受體表達(dá)和活性，同時其表達(dá)的豐富受體類型，分泌的多種細(xì)胞分子也為突觸可塑性的穩(wěn)定提供支持。隨著研究不斷深入，AS對突觸可塑的影響機(jī)制逐漸被揭示，AS突觸后神經(jīng)元相互作用機(jī)制的提出，闡釋了LTP的誘導(dǎo)機(jī)制——多種遞質(zhì)引起AS內(nèi)Ca2+濃度的變化繼發(fā)鈣波，鈣波傳遞進(jìn)而引起遞質(zhì)的進(jìn)一步釋放。Ca2+不僅僅是突觸可塑性中必不可少的因素，也是聯(lián)系A(chǔ)S與突觸的關(guān)鍵信使。但AS與突觸前神經(jīng)元的相互作用，與樹突棘形態(tài)及亞超微結(jié)構(gòu)變化之間是否存在密切關(guān)系還有待進(jìn)一步闡釋，以及鈣波在AS間的傳遞機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索。對AS影響突觸可塑性的探討，有希望為解釋記憶、信息處理等提供進(jìn)一步的支持，為記憶力下降、認(rèn)知障礙等相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供新的途徑。

6參考文獻(xiàn)

1Valenza G,Tedesco L,Lanata A,etal.Novel spiking neuron-astrocyte networks based on nonlinear transistor-like models of tripartite synapses〔J〕.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc,2013;2013：6559-62.

2Morelli E,Ghiglieria V,Pendolinoa V,etal.Environmental enrichment restores CA1 hippocampal LTP and reduces severity of seizures in epileptic mice〔J〕.Exp Neurol,2014;261(1)：320-7.

3Sibille J,Pannasch U,Rouach N.Astroglial potassium clearance contributes to short-term plasticity of synaptically-evoked currents at the tripartite synapse〔J〕.J Physiol,2014;592(1)：87-102.

4Huyghe D,Nakamura Y,Terunuma M,etal.Glutamine synthetase stability and subcellular distribution in astrocytes are regulated by γ-Aminobutyric type B receptors〔J〕.J Biol Chem,2014;289(42)：28808-15.

5Kuga N,Sasaki T,Takahara Y,etal.Large-scale calcium waves traveling through astrocytic networks in vivo〔J〕.J Neurosci,2011;31(7)：2607-14.

6Scemes E,Giaume C.Astrocyte calcium waves：what they are and what they do〔J〕.Glia,2006;54(7)：716-25.

7Navarrete M,Perea G,de Sevilla DF,etal.Astrocytes mediate in vivo cholinergic-induced synaptic plasticity〔J〕.PLoS Biol,2012;10(2)：e1001259.

8Navarrete M,Perea G,Maglio L,etal.Astrocyte calcium signal and gliotransmission in human brain tissue〔J〕.Cerebral Cortex,2013;23(8)：1240-6.

9Sahlender DA,Savtchouk I,Volterra A.What do we know about gliotransmitter release from astrocytes〔J〕?Phil Trans R Soc B,2014;369：20130592.

11Crippa D,Schenk U,Francolini M,etal.Synaptobrevin2-expressing vesicles in rat astrocytes：insights into molecular characterization,dynamics and exocytosis〔J〕.J Physiol,2006；570(2)：567-82.

12Kulijewicz-Nawrot M,Syková E,Chvátal A,etal.Astrocytes and glutamate homoeostasis in Alzheimer’s disease：a decrease in glutamine synthetase,but not in glutamate transporter-1,in the prefrontal cortex〔J〕.ASN Neuro,2013；5(1)：273-82.

13Vollert C,Forkuo GS,Bond RA,etal.Chronic treatment with DCPCX,an adenosine A(1) antagonist,worsens long-term memory〔J〕.Neurosci Lett,2013；548(11)：296-300.

14Zhang JM,Wang HK,Ye CQ,etal.ATP released by astrocytes mediates glutamatergic activity-dependent heterosynaptic suppression〔J〕.Neuron,2003；40(5)：971-82.

15Newman EA.Glial cell inhibition of neurons by release of ATP〔J〕.J Neurosci,2003；23(5)：1659-66.

16Dias RB,Rombo DM,Ribeiro JA,etal.Adenosine：setting the stage for plasticity〔J〕.Trends Neurosci,2013；36(1)：248-57.

17Wei CJ,Singer P,Coelho J,etal.Selective inactivation of adenosine A(2A) receptors in striatal neurons enhances working memory and reversal learning〔J〕.Learn Mem,2011；18(2)：459-74.

18Florian C,Vecsey CG,Halassa MM,etal.Astrocyte-derived adenosine and A1 receptor activity contribute to sleep loss-induced deficits in hippocampal synaptic plasticity and memory in mice〔J〕.J Neurosci,2011；31(19)：6956-62.

19Whissell PD,Eng D,Lecker I,etal.Acutely increasing δGABA(A) receptor activity impairs memory and inhibits synaptic plasticity in the hippocampus〔J〕.Front Neural Circuits,2013；7(1)：146.

20Makkar SR,Zhang SQ,Cranney J.Behavioral and neural analysis of GABA in the acquisition,consolidation,reconsolidation and extinction of fear memory〔J〕.Neuropsychopharmacol,2010；35(8)：1625-52.

21Thanapreedawat P,Kobayashi H,Inui N,etal.GABA affects novel object recognition memory and working memory in rats〔J〕.J Nutr Sci Vitaminol,2013；59(1)：152-7.

22Camara ML,Corrigan F,Jaehne EJ,etal.TNF-α and its receptors modulate complex behaviours and neurotrophins in transgenic mice〔J〕.Psychoneuroendocrinol,2013；38(12)：3102-14.

23Ben Menachem-Zidon O,Avital A,Ben-Menahem Y,etal.Astrocytes support hippocampal-dependent memory and long-term potentiation via interleukin-1 signaling〔J〕.Brain Behav Immun,2011；25(5)：1008-16.

24Papouin T,Ladépêche L,Ruel J,etal.Synaptic and extrasynaptic NMDA receptors are gated by different endogenous coagonists〔J〕.Cell,2012；150(3)：633-46.

25Kang N,Peng H,Yu Y,etal.Astrocytes release D-serine by a large vesicle〔J〕.Neuroscience,2013；240(1)：243-57.

26Sultan S,Gebara EG,Moullec K,etal.D-serine increases adult hippocampal neurogenesis〔J〕.Front Neurosci,2013；7(1)：155.

〔2015-01-13修回〕

(編輯李相軍)