加快無機(jī)創(chuàng)新藥物開發(fā)研究的建議

陳天朗 肖慎修 陳長川

（1.四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院，四川 成都，610064；2.四川金鐘環(huán)?？萍加邢薰?，四川 成都，610065）

就目前為止，醫(yī)藥可大致分為兩大體系，即西醫(yī)西藥和中醫(yī)中藥（或其他各民族醫(yī)學(xué)藥物，下同），雖然它們所面對要解決問題都是共同的，即為了戰(zhàn)勝各種疾病，保護(hù)人們身體健康，但它們二者在理論體系、治病方法和所用藥物都有很大的不同。西藥主要是有機(jī)化學(xué)合成藥物，中藥除少數(shù)來源于動(dòng)物和礦物藥物外，主要是天然植物藥物。盡管這兩種醫(yī)學(xué)和藥物不同，但都對人類戰(zhàn)勝疾病，延長人類壽命和維持人類生存與健康做了很大的貢獻(xiàn)，這是應(yīng)該充分肯定的。但是它們也都存在一些問題，首先它們共同的問題是這些藥物都是有機(jī)大分子或大分子團(tuán)，人體的吸收較慢（特別是中藥更是如此）；而且常說“是藥三分毒”，西藥又比中藥問題多一些、大一些；其次，它們各自本身還存在一些問題：對于西藥來說，一種藥物的開發(fā)周期長，為了說明療效和藥物機(jī)理需要投入大量人力、物力，這不是一般個(gè)人和公司所能承擔(dān)的，盡管如此，由于西藥針對性強(qiáng)，藥效相對較快，藥理較清晰，還是受到人們的普遍歡迎，因而繼續(xù)有針對性的發(fā)展一些醫(yī)治疑難病癥的藥物，仍是今后藥物發(fā)展的一個(gè)方向；對于中醫(yī)藥來說，它已有幾千年歷史積累，有大量的藥物和藥方，對人類（特別是我們中國人）治病、防病、延年益壽也做出了很大貢獻(xiàn)。但也無可諱言，中醫(yī)藥也存在明顯的不足，這主要是它針對性不強(qiáng)，藥效慢，很多藥物的藥理不清，很多還停留在實(shí)證醫(yī)學(xué)階段，治好了病的藥就是好藥，但道理說不十分清楚，雖然這方面近年來很大進(jìn)步，但和西藥相比還有很大差距，還需要下大力氣，否則要讓中醫(yī)中藥走向世界也是困難的。

歷史走到今天，鑒于中西藥都存在著一些問題，人們把尋找新醫(yī)藥的眼光投向了小分子藥物的研究。相對說來，大多數(shù)無機(jī)化合物相對有機(jī)化合物的分子要小得多，特別很多無機(jī)離子化合物，它們易溶于水，容易為身體所吸收。因此，近年來無機(jī)藥物成為了創(chuàng)新藥物研究的一個(gè)熱點(diǎn)。

應(yīng)該說無機(jī)化合物作為藥物，并非今日始，我國古時(shí)就有，如砒霜，朱砂，但名聲不佳；用得多的如碘又因太普通也不引起重視，雄黃也只是在端午節(jié)才用，平時(shí)也很少用；上世紀(jì)70年代B.Rosenberg發(fā)現(xiàn)某些金屬鉑氨絡(luò)合物有致癌的作用［1，2］，曾引起了一陣對無機(jī)藥物的研究熱潮，但因毒性太大，問題較多，這種研究又逐漸消沉了下去。因此，多年來無機(jī)藥物的研究一直被忽視而未得到很好的發(fā)展，直到近年來才引起重視，成為了無機(jī)創(chuàng)新藥物開發(fā)研究的新機(jī)遇期，在有些方面已成為當(dāng)前藥物研究的熱點(diǎn)和前沿，下面我們來討論幾個(gè)值得引起重視和研究的問題。

1 關(guān)于無機(jī)小分子藥物的研究

無機(jī)小分子藥物，特別是氣體小分子藥物研究，近年來十分火熱，而且有的已進(jìn)入大規(guī)模商業(yè)應(yīng)用。首先要指出的是一氧化氮（NO），這主要?dú)w功于路易斯、伊格納羅（Louis J Ignarro）等［3］三個(gè)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了NO是心血管系統(tǒng)的信使分子而獲得的諾貝爾獎(jiǎng)，使NO一炮走紅。目前國內(nèi)外以商品形式的NO產(chǎn)品已是家喻戶曉，但目前商品化的NO產(chǎn)品并不是直接的NO而是由有機(jī)物L(fēng)－精氨酸等多種物質(zhì)在體內(nèi)反應(yīng)產(chǎn)生的原位NO，因此，它的效果反應(yīng)不一，我們認(rèn)為應(yīng)該考慮從無機(jī)化學(xué)著手研究，看能否直接以無機(jī)物的其他形態(tài)進(jìn)入人體，若能如此，效果可能更好。

除了NO外，目前更成為研究熱點(diǎn)和前沿的是與氫分子有關(guān)的藥物的研究和應(yīng)用。自2007年7月，日本醫(yī)科大學(xué)學(xué)者Ohsawa等［4］在“自然醫(yī)學(xué)”上發(fā)表了動(dòng)物呼吸2%的H2氣能有效清除自由基，可顯著改善腦缺血再灌注損傷，迅速引起極大關(guān)注。后來又有很多人研究證明氫可治療肝和心肌缺血再灌注損傷、Ⅱ型糖尿病、小腸和心臟移植引起的炎癥損傷等；國內(nèi)華西醫(yī)院也證明了氫可治療腎缺血再灌注損傷，第二軍大孫建軍［5］等也證明氫可治療新生兒腦缺血缺氧損傷。大量的其他研究證明H2對很多疾病有治療作用，因而具有十分廣泛的應(yīng)用前景。目前日本已有多種產(chǎn)品作為保健品在市場銷售。其中一種叫珊瑚鈣的產(chǎn)品也在我國很多地方出售，一本由兩個(gè)日本學(xué)者所寫的名為“氫的革命”的書也在流傳，國內(nèi)外一場氫分子醫(yī)學(xué)的研究熱潮也正在興起［6］。

氫除了作為抗氧化劑，清除自由基外，對人類健康的潛在價(jià)值是很大的，目前有關(guān)的藥物還不是很多，作為這種藥物的開發(fā)研究還有很大的潛力和空間，在這方面無機(jī)化學(xué)也是大有可為的，但目前我們已著手開始進(jìn)行這方面的研究工作并已取得了一些可喜的成果。

除了NO和H2外，還有一種無機(jī)小分子化合物ClO2也是可以作藥物研究的對象［7］。ClO2和 NO一樣也是一種含孤對電子的自由基，常溫下有類似于氯氣顏色和味道的氣體。ClO2的生產(chǎn)工藝很多，我們已有自己的二氧化氯生產(chǎn)工藝的知識產(chǎn)權(quán)，先后獲得了中美發(fā)明專利授權(quán)［8，9］。國內(nèi)外已有將它作為消毒殺菌劑，廣泛用于自來水殺菌消毒、污水處理、石油解堵、土壤消毒、紙漿漂白、禽畜和漁業(yè)養(yǎng)殖、果蔬魚肉保鮮等，除此之外，國外還有將二氧化氯作為人體內(nèi)外用藥物的。外用如作婦科洗滌劑、滴眼劑、白發(fā)治療等應(yīng)用，作為內(nèi)用藥有用100mg／L濃度的ClO2加入飲料、牛奶、果汁中飲用，對老年癡呆、心臟病、糖尿病、新生兒腦缺氧癥，高原缺氧癥等都有一定療效。特別是澳大利亞科學(xué)家用ClO2治白血病有出奇的效果，可大幅的降低白血球數(shù)量，還能使服其他藥昏迷的患者清醒。盡管如此ClO2還是沒有像H2那樣引起重視和系統(tǒng)深入的研究，這可能與ClO2的氣味有關(guān)，但ClO2與NO和氫不同，它在水中的溶解度大，更易于為人體所吸收，有其自己的特點(diǎn)，可能有更廣闊的應(yīng)用前景。因此，對于ClO2作為藥物值得深入系統(tǒng)的研究還是很有必要的。

2 關(guān)于無機(jī)元素化學(xué)藥物的研究

眾所周知，自然界萬物皆由各種元素組成，它們也是生命的基礎(chǔ)。人體內(nèi)元素的缺失或不平衡，都會(huì)影響體內(nèi)某些器官和組織得不到正常的營養(yǎng)，使新陳代謝的基本生命活動(dòng)異常，廢物不能及時(shí)排出，長期如此必將引起各種病變，若不及時(shí)調(diào)整，就將造成惡性循以致到最后無藥可治而使生命面臨死亡。我們這里所說的元素主要講的是無機(jī)金屬元素，特別微量元素，有人統(tǒng)稱為礦質(zhì)元素。它們對人生命有十分重要的意義，以至在全國第四屆微量元素與健康討論會(huì)上，專家一致認(rèn)為當(dāng)今人類的疾病90%以上都與礦物元素缺乏和不平衡有關(guān)。因此，為了能戰(zhàn)勝各種疾病，使我們健康長壽，就必須保持體內(nèi)各種礦質(zhì)元素的平衡［10］。

但是在當(dāng)今的社會(huì)，由于社會(huì)的發(fā)展使人們生活方式有很大的改變，加之環(huán)境（水、空氣、土壤等）的污染，使得我們僅從食物獲得的礦質(zhì)元素，特別是微量元素已嚴(yán)重不足和不平衡，而這些元素在體內(nèi)又不能合成。因此根據(jù)各人的情況，補(bǔ)充所需要的礦質(zhì)元素，就成為人們保證身體健康、戰(zhàn)勝疾病所必需的了，由此也導(dǎo)致含這些元素的各種藥物應(yīng)運(yùn)而生，并有人提出了“元素平衡醫(yī)學(xué)”理論和“元素平衡養(yǎng)生”方法，強(qiáng)調(diào)元素對人類健康的重要性和補(bǔ)充這些元素的必要性。

目前在市面上作為商品補(bǔ)充這些元素的產(chǎn)品已經(jīng)很多，有的更是家喻戶曉，如給中老年人補(bǔ)鈣鎂的產(chǎn)品，給貧血病人補(bǔ)鐵，給兒童補(bǔ)鋅產(chǎn)品等。除了這些補(bǔ)充一種或幾種元素的產(chǎn)品外，近年來又有采取打大包圍戰(zhàn)式的補(bǔ)充各種元素的產(chǎn)品，如從美國進(jìn)口的“細(xì)胞食物”、濃縮均衡礦質(zhì)滴（CMD）、元原樂等，廠家都自稱它們含有70多種元素，是保健食物而非藥物，服用后可全面補(bǔ)充人體所需元素，使人體達(dá)到元素平衡，很多病將不治而愈。

礦質(zhì)元素對人體健康的重要作用及其作用機(jī)理，總體來說人們還是有一定認(rèn)識的，比起前面提到的無機(jī)小分子氣體藥物的研究也深入得多，但從目前商品化的藥物來看，除少數(shù)外，針對性還是不強(qiáng)，打大包圍戰(zhàn)式的很多元素同補(bǔ)的情況是很多的，這些藥物是否恰當(dāng)，很多問題都是值得深入研究。近年來，不少人將微量元素與中醫(yī)中藥聯(lián)系起來研究，也取得了不少進(jìn)展。應(yīng)該說這是提高中醫(yī)、中藥的科學(xué)水平，使其現(xiàn)代化的一個(gè)重要途徑，我們應(yīng)該深入系統(tǒng)地去開展這方面的工作，研究出針對性更強(qiáng)的、高效的礦質(zhì)元素藥物，更好地為人類健康服務(wù)。

3 抓住機(jī)遇，加快人體致病和衰老理論的研究和促進(jìn)無機(jī)創(chuàng)新藥物的開發(fā)研究

我國是人口大國，不僅十幾億人的吃飯穿衣問題是國家要管的重中之重，生老病死也是國家應(yīng)該管的重中之重，特別是在今天，人們生活好了，吃穿已不成問題了，人們更渴望健康長壽。但由于社會(huì)的發(fā)展使人們生活方式改變，環(huán)境污染等原因，人們的疾病不是少了反而是越來越多了，防病治病和健康長壽的要求也越來越強(qiáng)烈了。面對這種形勢，我們應(yīng)該有緊迫感，應(yīng)該站在戰(zhàn)略高度，從戰(zhàn)略需要出發(fā)，抓住機(jī)遇，大力開展延年益壽的藥物。無論西藥、中藥，無機(jī)藥物都要共同努力，各顯神通，無論那種藥物只要能防病治病、延年益壽都會(huì)受到人們的普遍歡迎。但如前面已經(jīng)指出的那樣，無機(jī)藥物多數(shù)易溶于水，能以離子形態(tài)進(jìn)入人體內(nèi)，更有其自己的特點(diǎn)和優(yōu)勢。

雖然一切有生命的物質(zhì)都是活的有機(jī)體，但它們的存在與運(yùn)行都與無機(jī)元素化學(xué)的作用和規(guī)律十分相關(guān)。無機(jī)元素的作用前面已經(jīng)指出，這里特別談?wù)勆矬w內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)行規(guī)律。眾所周知，人體是一個(gè)大的生化工廠，生物體內(nèi)的新陳代謝是生命最基本的生理活動(dòng)，而這種生理活動(dòng)從化學(xué)的角度來看，各種生理反應(yīng)主要是進(jìn)入體內(nèi)的物質(zhì)的氧化還原反應(yīng)為主的反應(yīng)為基礎(chǔ)的，因此人體就是一個(gè)大的氧化還原系統(tǒng)，人體各種疾病的發(fā)生和衰老的原因都是體內(nèi)氧化還原失衡所引起的。中醫(yī)所說的“十病九失衡”就是這個(gè)意思。目前關(guān)于人體致病和衰老的國際通常流行的觀點(diǎn)，無論Harman的“自由基”理論還是Sohal的“氧化應(yīng)激”理論其實(shí)質(zhì)都離不開體內(nèi)物質(zhì)的氧化還原失衡。國內(nèi)也有學(xué)者持相同看法，但這種氧化還原不平衡是如何引起的呢？國內(nèi)外學(xué)者都沒有很好的回答，我們認(rèn)為氧化還原的本質(zhì)是物質(zhì)電子的得失或轉(zhuǎn)移，所以體內(nèi)氧化還原失衡就是體內(nèi)電子（電荷）的不平衡造成的。而目前的主要表現(xiàn)是體內(nèi)電子缺失（不足）造成了氧化還原的不平衡從而導(dǎo)致細(xì)胞中的線粒體內(nèi)的電子傳遞鏈不能正常運(yùn)轉(zhuǎn)，引起新陳代謝異常，“能量貨幣”ATP產(chǎn)量不足，免疫力低下（甚至免疫系統(tǒng)被破壞），并產(chǎn)生大量的活性氧自由基，從而引起各種疾病和衰老。因此調(diào)節(jié)人體內(nèi)電子平衡對防止疾病和衰老有重要的作用，而氫原子由于電子親合勢、質(zhì)量和體積都小，易于作為電子的供給體，同時(shí)又有提供氫離子，它們對自由基的消除和激活線粒體內(nèi)的電子傳遞鏈有十分重要的作用。因此氫對人體的防病和延緩衰老具體特殊的意義就可以理解了。我們在此提出的這種關(guān)于各種疾病產(chǎn)生和衰老的新觀點(diǎn)，無疑將有利于生命科學(xué)的發(fā)展和有關(guān)創(chuàng)新藥物的研究開發(fā)。

前面已經(jīng)談了一些無機(jī)藥物和傳統(tǒng)的中西醫(yī)藥物不同，有其自己的特點(diǎn)，根據(jù)我們提出的關(guān)于人體疾病產(chǎn)生和衰老的新觀點(diǎn)和新思路，在創(chuàng)新藥物研究方面，無機(jī)藥物比中西藥物的研究有更大的優(yōu)勢。由于我國人口多醫(yī)藥負(fù)擔(dān)重。因此，我們提出建議，必須從戰(zhàn)略需要出發(fā)抓住機(jī)遇，大力加快無機(jī)創(chuàng)新藥物的研究，盡快研究出能為人民的健康和延年益壽的無機(jī)創(chuàng)新藥物來，為我國人民和世界人民的健康做出我們的貢獻(xiàn)！

（注：本文主要內(nèi)容曾在2013年10月由中國化學(xué)會(huì)產(chǎn)學(xué)研委員會(huì)組織在重慶西南大學(xué)召開的“化學(xué)與創(chuàng)新藥物”研討會(huì)上報(bào)告過，發(fā)表前作了少些修改和補(bǔ)充。特此說明。）

［1］D.R.Williams.As introduction to bio－inorganic chemistry（M）CC Thomas Illinois U.S.A.1976.

［2］戴安邦，等.配位化學(xué)（M）.無機(jī)化學(xué)全書第十二卷.北京科學(xué)出版社，1987.738－742.

［3］Louis J Ignarro.吳壽嶺，楊剛虹主譯.一氧化氮讓你遠(yuǎn)離心腦血管病（M）.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007.

［4］Ohsawa I.Ichikawa M.and Ohta S et al.Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals（J）.Nat Med.13.2007：688－694.

［5］孫學(xué)軍.氫氣生物醫(yī)學(xué)概述.引自“Http：blog.sciencenet.cn／u／孫學(xué)軍”.

［6］及川胤昭，內(nèi)藤真禮生.叢峰松譯.氫的革命——從氫的本質(zhì)到醫(yī)學(xué)驗(yàn)證看負(fù)氫離子的神奇功效.北京：科學(xué)普及出版社，2012.

［7］陳天朗.新型殺菌消毒劑二氧化氯的性質(zhì)、生產(chǎn)方法及其應(yīng)用（M）.成都川大金鐘科技有限公司、四川金鐘環(huán)?？萍加邢薰荆▋?nèi)部書籍），2007.

［8］陳天朗，吳珧萍，肖慎修.一種制備二氧化氯同時(shí)聯(lián)產(chǎn)無機(jī)鹽和／或復(fù)合肥的方法（P），中國專利，ZL02133934.1.

［9］Chen Tian－lang.Wu Yao－Ping.Xiao Shen－xiu.Mthod of producing chlorine deioxide which employs alkaline chlorate in a mineral acid medime and urea as a reducing agent（P），US 6921521.B2.

［10］吳東.微量元素為你贏得健康人生.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007.