東亞人群TNF-α基因啟動子238G/A多態(tài)性與乙型肝炎易感性關(guān)系的Meta分析

(天津市傳染病醫(yī)院，天津300192)

乙型肝炎由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起，90%的個體感染 HBV后可將病毒完全清除，而10%的個體感染HBV后將轉(zhuǎn)變?yōu)槁砸倚透窝?，其血清乙肝表面抗?HBs-Ag)持續(xù)陽性［1］。這種不同個體間感染—清除能力的差異可能與多種因素有關(guān)，包括病毒、宿主免疫、遺傳易感等。近年來研究顯示，腫瘤壞死因子α(TNF-α)啟動子序列238G/A單核苷酸多態(tài)性與乙型肝炎易感間可能存在一定的關(guān)系，但單個研究樣本量較小，且結(jié)果不完全一致［2～5］。2013年 8月 ～2013年 12月，我們對東亞人群中TNF-α基因啟動子238G/A多態(tài)性與乙型肝炎易感性的關(guān)系進行了Meta分析?，F(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 材料 在 EMBASE、Ovid、PubMed、Highwire press等數(shù)據(jù)庫檢索英文文獻，檢索詞為Type B hepatitis、HBV、TNF-α;在 CNKI、CBM、萬方等數(shù)據(jù)庫檢索中文文獻，檢索詞為乙型肝炎、HBV、腫瘤壞死基因α、TNF-α;同時進一步對入選研究的參考文獻進行擴大檢索，以發(fā)現(xiàn)可能符合要求的研究。檢索時間從建庫至2012年6月11日。

1.2 方法

1.2.1 文獻篩選 納入標準:①公開發(fā)表的關(guān)于TNF-α啟動子序列238G/A多態(tài)性與乙型肝炎易感性關(guān)系的研究;②各研究提供確切的基因型頻率;③研究對象為東亞人群;④基因分型方法可靠;⑤語種為英語和漢語。排除研究方法不符合流行病學要求或基因分型技術(shù)不可信的文獻。重復(fù)研究人群資料或重復(fù)發(fā)表的文獻僅納入樣本量最大或者最新發(fā)表的研究。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取 提取內(nèi)容包括:①一般資料:文章題目、文獻作者、發(fā)表日期、期刊名稱、研究對象國家和種族;②研究特征:納入例數(shù)，病例組、對照組的納入標準，樣本來源和采用的方法;③結(jié)果指標:病例組和對照組的等位基因和基因型的分布情況;④質(zhì)量控制:各研究是否符合Hardy-Weinberg遺傳平衡。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 采用STATA11.0統(tǒng)計軟件。以病例組被評價基因型個體感染乙型肝炎的比值比(OR)為效應(yīng)指標進行合并分析，分別計算2個等位基因3種組合模式的OR。雙側(cè)P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。I2檢驗分析異質(zhì)性，如異質(zhì)性檢驗P≤0.05或I2＞50%則提示各研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型(DerSimonian Laird法)分析，反之則采用固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel法)分析。采用Begger漏斗圖和Egger線性回歸分析納入文獻是否存在發(fā)表偏移以評價原始分析結(jié)果的真實可靠性，所有檢驗均為雙側(cè)。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選及納入研究的一般特征 最終納入符合要求的文獻7篇［2～8］，其中病例組2 472例，對照組1 454例。研究時間從2003年到2010年，7篇文獻中來自中國漢族人群的研究 4 篇［3，4，7，8］，來自韓國的研究 2 篇［2，5］，來自泰國的研究1 篇［6］。

2.2 基因頻數(shù)分布 病例組中野生純合子(GG)、突變純合子(AA)和野生雜合子(GA)的基因型頻率分別為 90.8%、0.5%、8.7%，對照組分別為93.1%、0.3%、6.6%;兩組各基因型頻率比較，P 均 ＞0.05。

2.3 Meta分析結(jié)果 攜帶AA者感染HBV的風險與攜帶GG者比較無顯著差異(OR=1.2，95%CI:0.37 ～3.94，P=0.76);顯性模式下，攜帶 AA+GA者感染HBV的風險與攜帶GG者比較無明顯差異(OR=1.21，95%CI:0.93 ～1.56，P=0.15);隱性模式下，攜帶AA者感染HBV的風險與攜帶GG+GA者比較無顯著差異(OR=1.18，95%CI:0.36 ～3.86，P=0.79)。亞組分析，顯性模式下中國漢族人群中攜帶AA+GA者感染HBV的風險與攜帶GG 者比較無明顯差異(OR=1.36，95%CI:0.92 ～2.02，P=0.12)。

2.4 發(fā)表偏倚評價 以納入各研究OR的標準誤SeOR為自變量，OR為應(yīng)變量，繪制Egger線性回歸分析圖。各點均勻分布在OR=1.20水平線兩側(cè)，且均位于 95%CI內(nèi)，P=0.85。按 α =0.05水準，提示不存在明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

每年全球大約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、原發(fā)性肝細胞癌和肝硬化［9］。而我國更是HBV感染的“重災(zāi)區(qū)”，平均感染率為10%左右，總的感染人數(shù)超過1.3億，每年因HBV感染所致的死亡人數(shù)高達30萬［10］。慢性HBV感染可能是一種由遺傳易感性、機體免疫功能和環(huán)境因素等共同作用所導(dǎo)致的復(fù)雜病理生理過程。這種遺傳易感性可能是多個微小效應(yīng)的基因在某個或某些機體或環(huán)境因子的作用下產(chǎn)生的一個總效應(yīng)，而使感染慢性化，不能及時將病毒清除。目前研究顯示，HBV急性感染中90%的病毒由非溶細胞機制清除，TNF-α可以加速HBV mRNA的降解，抑制HBV基因表達和復(fù)制，從而加速病毒的清除［11］。因此，TNF-α表達不足可能是引起HBV病毒感染后機體不能及時清除并慢性化的一個重要因素［12］，其表達在很大程度上與上游啟動子序列有關(guān)，啟動子序列的單核苷酸多態(tài)性可能影響TNF-α基因的表達后蛋白的產(chǎn)量［13］。

而本研究結(jié)果顯示，TNF-α基因啟動子238G/A的多態(tài)性與乙型肝炎易感性之間不存在相關(guān)性。但從各個基因型的分布頻率來看，病例組和對照組中AA基因型均比較低，分別為0.5%和0.3%，且有4個研究［2～4，7］中 AA 基因型頻率均為 0，說明該基因型在東亞人群中的分布頻率很低。同時，我們將來自中國的漢族人群進行了亞組分析，同樣也未能發(fā)現(xiàn)TNF-α基因啟動子238G/A多態(tài)性與乙型肝炎易感性間存在關(guān)聯(lián)。考慮原因是各研究樣本量較小，AA和GA在東亞人群中的分布頻率較低以及各個基因可能相互影響等因素，使某個基因單核苷酸多態(tài)性與乙型肝炎易感性之間的關(guān)系可能不足以在較小樣本下顯現(xiàn)出來，這種理論上的相關(guān)性可能在一定程度上被其他混雜的相關(guān)因素所掩蓋［14］。因此，需要進一步加大研究的樣本量，同時進行多基因多位點聯(lián)合檢測，以準確反映TNF-α基因多態(tài)性與乙型肝炎易感性之間的關(guān)系。

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