慢性充血性心力衰竭的治療進展

山東省東明縣人民醫(yī)院（274500）陸明起

慢性充血性心力衰竭（CHF）是各種心臟病的終末階段，盡管近年來CHF的治療有了很大進展，但其療效并不令人滿意，于是，又出現(xiàn)了一些新的治療方法，現(xiàn)綜述如下。

1 藥物治療

1.1 他汀類（statin） 多個臨床研究[1]證實，他汀類可以減少缺血性和非缺血性CHF的發(fā)生率，改善心功能，降低死亡率。其機制可能主要在于多效非降脂作用:增強NO合酶，促進NO生成；降低ET-1表達，改善血管內(nèi)皮；影響凝血纖溶系統(tǒng)、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊；降低炎癥因子，減少炎癥反應；調節(jié)免疫應答；抑制氧自由基，減輕氧化應激損傷；抑制基質金屬蛋白酶MMP-1、3、9的表達，改善心室重構;協(xié)調自主神經(jīng)功能、調節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌；可能延緩主動脈狹窄和血管鈣化等。

Dariush等利用PRAISE的資料，研究1153例嚴重缺血性和非缺血性CHF患者（EF<40%，NYHA分級為ⅢB～Ⅳ級）服用他汀類的治療效果，隨訪1.3年，結果顯示他汀類使總死亡率下降62%，猝死危險性降低57%，泵衰竭發(fā)生率減少70%，再發(fā)室性心律失常的危險性下降60%。Hognestad A 等利用OPTIMAAL的資料，對5301例急性心梗發(fā)展為早期CHF的患者研究發(fā)現(xiàn)，他汀類與β-受體阻滯劑聯(lián)合應用于CHF可能起到更好的效果，優(yōu)于單用一種藥物，與兩藥都不用相比， 全因死亡率和校正死亡率分別下降72.7%和48.3%，優(yōu)于單用他汀類和β-受體阻滯劑的46.1%和55.2%、26.1%和30.6%，同時心源性死亡、住院、心肺復蘇或心臟猝死、卒中、再發(fā)心梗等發(fā)生率也呈相似的下降趨勢。提示他汀類與β-受體阻滯劑聯(lián)合可能為另一有效的CHF治療策略。目前，兩項大規(guī)模的前瞻性研究GISSI-HF和CORONA正在進行，屆時將為他汀類在CHF中的應用提供更好的證據(jù)。

1.2 選擇性醛固酮拮抗劑：依普利酮（eplerone） 早有研究發(fā)現(xiàn)醛固酮水平升高和心梗后心衰的發(fā)生率和死亡率增加緊密相關，而且心衰時即使醛固酮水平未顯著升高，心肌細胞表面的鹽皮質激素受體也過度活化，ACEI、ARB、β-受體阻滯劑此時可能不能降低血醛固酮水平，而醛固酮拮抗劑可能通過不依賴AT2的抗醛固酮作用發(fā)揮治療作用。相比螺內(nèi)酯而言，依普利酮選擇性作用于鹽皮質激素受體，潛在抑制雄激素活性的作用只有螺內(nèi)酯的1/370，無擬孕激素效應，故耐受性好；且直接以原形發(fā)揮作用，半衰期更短，與蛋白結合率更低，因此對肝功能異常和低蛋白血癥的心衰患者可能更有益，是FDA于2003年10月批準的第一個用于改善穩(wěn)定性左室收縮功能不全和急性心梗后有CHF臨床表現(xiàn)患者生存狀況的選擇性醛固酮拮抗劑。

EPUESUS是有關依普利酮臨床應用的迄今最大樣本的隨機雙盲多中心研究，入選6629例急性心梗后4～13天伴左室收縮功能不全和CHF表現(xiàn)的穩(wěn)定性患者，依普利酮起始25mg/d，漸增至50 mg/d，隨訪16個月，結果顯示，在標準治療基礎上，依普利酮使全因死亡率降低15%，心血管死亡或心血管首次住院聯(lián)合事件發(fā)生率下降13%，心臟猝死率下降21%，且顯著降低骨橋蛋白（促進心梗后心肌重構和纖維化的重要細胞因子）水平，但不改變Ⅰ型膠原、NT-proBNP和ET-1水平；使心衰住院率降低，住院時間縮短，且對伴高血壓、糖尿病的患者同樣有效。與安慰劑相比，不增加副作用，胃腸功能紊亂發(fā)生率略高（16.1%vs 20.0%），而呼吸系統(tǒng)癥狀（咳嗽、呼吸困難、肺炎）發(fā)生率低（21.8%vs24.5%），不增加男性性功能低下和女性乳房脹痛的發(fā)生率；代謝紊亂和營養(yǎng)失衡發(fā)生率總體偏低，高血鉀發(fā)生率2%～3.9%不等，但可預測、可控制，為非致死性的。

鑒于以上研究，ACC/AHA治療指南建議發(fā)生ST段抬高心梗、LVEF<40%或有心衰癥狀、無明顯腎功能異?；蚋哜浹Y的CHF患者，要長期使用醛固酮拮抗劑，禁忌證為基礎血鉀>5.5mmoI/L或基線肌酐清除率<1.8L/h。

1.3 內(nèi)皮素受體拮抗劑（ETRA） 研究發(fā)現(xiàn)CHF患者血槳ET-1濃度顯著升高，且與CHF嚴重程度，心功能分級、射血分數(shù)和運動耐量有關，并對判定預后有一定價值。動物實驗顯示ETRA治療CHF的機制可能在于通過阻斷ET與受體的結合，有效阻抑ET對心肌的毒性作用；阻止ET的促心肌肥厚作用；降低心肌收縮，減少心能量消耗，改善心肌代謝；抑制ET-1的致心律失常作用；拮抗ET的縮血管作用，減輕CHF的左室后負荷；改善CHF所致的肺高壓而不影響左室功能；從分子機制上可能為抑制α-肌球蛋白重鏈（α-MHC）轉變?yōu)棣录∏虻鞍字劓湥é?MHC）。根據(jù)其受體亞型的不同可分為非選擇性ETA/ETB受體拮抗劑、選擇性ETA、選擇性ETB受體拮抗劑。目前用與臨床研究的是前兩種，前者包括波生坦（bosentan）和替唑生坦（tezosentan），后者包括達盧生坦（darusentan）、司他生坦（sitaxsentan）等。

目前臨床研究結果不完全一致：小規(guī)模臨床研究報道短期應用ETRA，可改善CHF患者的血流動力學；而較大規(guī)模的長期研究未見明顯的有利的效果。Kiowski等報道波生坦首劑100mg，60min后再給200mg，與安慰劑相比，可使平均動脈壓（MAB）、肺動脈壓（PAP）、右房壓（RAP）、肺毛細血管楔壓(PCWP)分別降低7.7%、13.7%、18.2%、8.6%、使體循環(huán)阻力(SVR)和肺循環(huán)阻力(PVR)分別下降16.5%和33.2%，心臟指數(shù)(CI)增加13.6%，心率(HR)無變化;Cotter G等對較嚴重的CHF患者進行替唑生坦短期靜脈應用的研究中也得出類結論;Ooi H等發(fā)現(xiàn)CHF患者靜滴司他生坦，PAP、PAR、RAP、PET下降，而HR、MAB、PCWP、CI無明顯變化。而較大規(guī)模的ENABLE試驗發(fā)現(xiàn)波生坦未能降低CHF總死亡率及因心衰惡化需要住院的患者比例，并使心衰惡化，水鈉潴留，故提前終止。Anand I等選擇642例CHF患者進行口服達盧生坦的隨機分組研究也發(fā)現(xiàn)，隨訪24周，各組左室收縮末容積的變化量與安慰劑組無顯著差別，治療期間11.1%(71例) 心衰惡化，4.7%(30例)死亡，各組間無差別，沒有改善心室重構、臨床癥狀和預后，提示達盧生坦對這些患者可能沒有效果。

由于ETRA選擇性擴張肺血管，抑制血管增生和重構，緩解肺纖維化、降低血管炎癥反應，可顯著降低PAP和PVR，越來越多的研究證實其在肺動脈高壓中的效果，因此對伴有肺動脈高壓的CHF可能更為有利。最近Packer M等選擇370例靜息或輕微活動后出現(xiàn)癥狀及LVEF<35%的心衰患者進行隨機雙盲對照臨床研究（26周）發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，波生坦短期（1個月）使心衰的危險性增加，但長期應用（4、5、6個月）危險性降低，早期174例患者中波生坦組心功能改善者占的比例高，而心功能惡化者占的比例低。在不久前的ESC會議上，對其在肺動脈高壓中的應用進一步予以了肯定。

1.4 鈣增敏劑（calcimm sensitizer） 鈣增敏劑是治療CHF的新一代強心藥，直接作用于心肌細胞內(nèi)收縮蛋白，增強肌絲對鈣的敏感性來增強心肌收縮力，不增加細胞內(nèi)鈣超載，使能量和氧的消耗維持在正?；蚪咏Ｋ?；不影響電生理，心律失常和猝死的危險性低，可用于急性心衰，特別是有肺水腫征象者。常用的有匹莫苯達（pimobendan）和左西孟旦（levosimendan），前者可顯著降低炎性細胞因子的產(chǎn)生，但臨床應用劑量具有磷酸二酯酶（PDE）抑制作用，后者臨床應用劑量時PDE抑制作用不明顯，而且可以作為血管平滑肌的ATP依賴性鉀通道的開放劑，使冠狀動脈和外周血管擴張，利于改善頓抑心肌的功能，減輕缺血并糾正血流動力學紊亂，臨床應用更加廣泛。

ErikssonO等研究左西孟旦對離體灌注荷蘭豬心臟缺血前和再灌注后ATP生成和消耗的影響發(fā)現(xiàn)：0.1mM左西孟旦可使缺血前后左室壓力分別增加16%和18%，+dp/dt分別增加16%和19%，盡管缺血后藥物加量時心率增加13%和耗氧量增加10%，但缺血前1×105/M和缺血后0.2×105/M濃度下對磷酸化電位無影響，這與RUSSLAN臨床研究結果相似：不誘發(fā)左室衰竭并發(fā)急性心肌梗死患者缺血事件，但降低心衰惡化和死亡的危險。

小規(guī)模隨機對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，左西孟旦短期應用可改善缺血性和非缺血性失代償性CHF的血流動力學:增加CO、SV和HR，降低PCWP、PAP、RAP、SVR、PVR和MAB，且呈現(xiàn)明顯劑量依賴性；與多巴酚丁胺相比，增加CO效應相似，但藥效維持時間更長，降低PCWP作用更顯著，且與β-受體阻滯劑合用時血流動力學作用沒有減弱;改善心衰癥狀相似，降低發(fā)病率和死亡率作用更顯著。

Follath F等研究203例嚴重低心排心衰患者發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注左西孟旦24h可使CO至少增加30%，PCWP減少25%；與多巴酚丁胺相比，血流動力學改善明顯（達標者所占比例為28%vs15%），用藥后1個月和6個月的死亡率顯著下降（死亡率分別為7.8%vs17%和26%vs38%），心肌缺血和心律失常發(fā)生率低。Lilleberg j等分析500例靜脈應用左西孟旦的心律失常的發(fā)生率，房顫、室上速、室速的發(fā)生率分別為CHF患者持續(xù)一天EKG記錄發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，Levosimendan不顯著增加12%vs13%、28%vs30%、41%vs44%，室速事件的發(fā)生次數(shù)基本相同，未發(fā)生尖端扭轉型和持續(xù)性室速。

最近，Kyrazopoulos等選擇12例平均年齡（56±4.4）歲，NYHAIV級，LVEF25.2%的CHF患者，持續(xù)靜脈滴注左西孟旦24h，發(fā)現(xiàn)左西孟旦在改善血流動力學的同時，也顯著降低N端腦鈉肽前體（NTpro-BNP）和IL-6水平，可能有抗炎癥反應和調節(jié)神經(jīng)激素作用，且NTpro-BNP下降水平與PCWP下降水平相一致。

在2005年的ESC會議上再次重申正性肌力藥物可顯著增加死亡率，且與劑量無關，然而對左西孟旦的治療效果予以肯定，它可能成為較有前途的一類新藥，但尚需大規(guī)模臨床試驗對其長期治療效果予以證明。

綜上所述，慢性充血性心力衰竭在標準治療的基礎上又新出現(xiàn)了一些藥物和非藥物治療，盡管有些還不十分明確或存在爭議，但隨著研究的進一步深入，這些方法將不斷得到認識，屆時將給CHF的治療提供更好的依據(jù)，期待著這些新研究的到來。