潰瘍性結(jié)腸炎的治療進(jìn)展

雷曉燕，崔梅花

(航天中心醫(yī)院，北京100049)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚的慢性非特異性炎癥性疾病，主要累及結(jié)直腸，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液膿血便，約90%的患者在發(fā)病后25年內(nèi)至少?gòu)?fù)發(fā)1次［1］。近年來，隨著基礎(chǔ)研究和臨床研究的深入，在UC的治療方面探索出了一些新的方法和新型制劑，取得良好的臨床效果，現(xiàn)綜述如下。

1 藥物治療

1.1 氨基酸水楊酸類 水楊酸偶氮磺胺吡啶(SASP)是治療UC的經(jīng)典藥物，5-氨基水楊酸(5-ASA)為其有效成分。SASP治療UC緩解率達(dá)80%以上，但惡心、嘔吐、頭痛、食欲不振等不良反應(yīng)發(fā)生率較高［2］。近年來在SASP的基礎(chǔ)上研制了一些新型5-ASA制劑，主要包括:①緩釋或控釋劑型，如外裹pH依賴的丙烯酸類樹脂包衣的亞薩科(Asacol)、莎爾福(Salofalk)，口服后在一定pH條件下釋出5-ASA，保證其延緩至回腸以遠(yuǎn)釋放而發(fā)揮作用;或以乙酰纖維素半透膜包裹，如頗得斯安(Pantasa)在腸道緩慢分解、控制釋放，保證75%的藥物進(jìn)入結(jié)腸。②奧沙拉嗪(Olsalazine)，在結(jié)腸可釋放兩個(gè)分子的5-ASA，發(fā)揮較強(qiáng)的抗炎作用而毒性極低，對(duì)治療活動(dòng)性輕中度UC療效較好，且無明顯嚴(yán)重的不良反應(yīng)。③美沙拉嗪多基質(zhì)系統(tǒng)(MMS)片劑，采用親水與親脂性基質(zhì)制成微粒型、高濃度美沙拉嗪，減少服用次數(shù)，提高依從性，各種劑型發(fā)揮局部抗炎作用而不良反應(yīng)極少，給患者提供更多選擇。雖然新型5-ASA劑型的療效優(yōu)于SASP，且有成為UC一線治療主要藥物的循證依據(jù)，但因價(jià)格昂貴，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)尚不能完全取代SASP。

1.2 糖皮質(zhì)激素 是抑制UC急性活動(dòng)性炎癥最為有效的藥物之一，近期療效好，有效率為90%［3］。對(duì)控制中、重度活動(dòng)期UC特別有效，但無維持效果，常與氨基水楊酸類藥物合用。近年應(yīng)用的新型制劑有布地奈德、二丙酸倍氯松、巰氫可的松、巰基可的松異戊酸酯等，此類藥抗炎作用強(qiáng)而全身不良反應(yīng)較少。但糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生不良反應(yīng)，且不能控制復(fù)發(fā)，故癥狀好轉(zhuǎn)后應(yīng)逐漸減量至停藥，主要用于急性活動(dòng)期誘導(dǎo)緩解，而不用于維持治療。對(duì)嚴(yán)重依賴糖皮質(zhì)激素的UC患者可試用自體紅細(xì)胞介導(dǎo)的地塞米松進(jìn)行治療，可克服糖皮質(zhì)激素依賴并控制病情，從而達(dá)到激素逐漸減量至停用。

1.3 免疫抑制劑 適用于激素?zé)o效或依賴者以及不能使用SASP或不能行手術(shù)治療者。常用的免疫抑制劑有6-巰基嘌呤(6-IMP)及硫唑嘌呤(AZA)。AZA能有效誘導(dǎo)和維持緩解，并減少對(duì)激素的依賴和耐藥，但起效較慢，較易發(fā)生不良反應(yīng)。最主要的不良反應(yīng)是骨髓抑制，在臨床上不作為一線藥物使用;其常與氨基水楊酸制劑合用，但可能會(huì)增加骨髓抑制的毒性［4］。歐美共識(shí)意見中推薦應(yīng)用AZA前應(yīng)檢查硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)基因型或活性，對(duì)基因突變者避免使用AZA或在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下減量應(yīng)用［5］，但在漢族人群中此種檢查預(yù)測(cè)骨髓抑制特異性高而敏感性較低，實(shí)際應(yīng)用有一定的局限性。新型免疫抑制劑有:①環(huán)孢素A(CsA):是一種具有強(qiáng)免疫抑制作用的脂溶性多肽，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合神經(jīng)鈣蛋白，抑制T細(xì)胞生長(zhǎng)和lgE信號(hào)途徑，抑制Th細(xì)胞、減少IL-2等細(xì)胞因子產(chǎn)生，無骨髓抑制的不良反應(yīng)，靜滴治療難治性重癥UC病例可起到及時(shí)緩解病情的效果，是GCS安全、有效的替代治療藥物，可明顯降低UC手術(shù)率與病死率。目前其已作為重癥UC搶救治療措施納入指南，但此藥也有高血壓、腎毒性、抽搐及肺纖維化等不良反應(yīng)，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血藥濃度及血生化等指標(biāo)。②他克莫司(FK506):可抑制T細(xì)胞反應(yīng)，還能抑制巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)其凋亡，改善結(jié)腸炎癥。臨床多用于頑固性病例及對(duì)AZA、6-ⅠMP抵抗或英夫利昔誘導(dǎo)緩解后使用。頭痛、惡心、肌痙攣與感覺異常為其主要不良反應(yīng)。③霉酚制劑—霉菌酚(MMF):能抑制淋巴細(xì)胞中嘌呤合成，從而抑制具有細(xì)胞毒性的T細(xì)胞增殖以及B細(xì)胞抗體形成。Skelly等［6］研究表明，對(duì)AZA無反應(yīng)或不能耐受的UC患者應(yīng)用MMF有一定療效，不良反應(yīng)主要有頭痛、惡心、關(guān)節(jié)痛等，部分出現(xiàn)血性腹瀉，可能與MMF對(duì)結(jié)腸損傷有關(guān)。

1.4 生物制劑

1.4.1 抗炎細(xì)胞因子抗體制劑 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種能夠誘導(dǎo)細(xì)胞繁殖和分化的促炎癥細(xì)胞因子，與UC發(fā)病關(guān)系非常密切，在組織破壞及炎性反應(yīng)中起重要作用?？梢种芓NF-α的表達(dá)，顯著改善UC的癥狀。目前用于治療UC的抗TNF-α制劑主要有英夫利昔和阿達(dá)木。英夫利昔是一種人—鼠嵌合型TNF-α的單克隆抗體，對(duì)激素及免疫抑制劑無效或不能耐受的中、重度UC患者均有效［3］，目前為UC的二線治療藥物，其應(yīng)用是近10年來UC治療方面的重要里程碑。阿達(dá)木是一種純?nèi)嗽椿筎NF-α的IgG單抗，與可溶性及膜表面的TNF結(jié)合，并活化補(bǔ)體和發(fā)揮抗體介導(dǎo)補(bǔ)體依賴性的細(xì)胞毒作用。有研究報(bào)道阿達(dá)木誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療失敗的中、重度活動(dòng)期UC患者是安全有效的，過敏反應(yīng)相對(duì)少見［7］。

1.4.2 抗白細(xì)胞黏附分子制劑 Vedolizumab(MON-02)是一種抗整合素α4β7的IgG1人—鼠嵌合性單克隆抗體，通過阻斷整合素α4β7來發(fā)揮作用。臨床前期研究表明其適用于UC治療;研究發(fā)現(xiàn)效果欠佳者體內(nèi)存在有抗Vedolizumab的抗體［8］。

1.4.3 抗IL-2受體抗體制劑 已研制的抗IL-2受體(IL-2R)抗體有達(dá)利珠單抗(Daclizumab)和巴利昔單抗(Basiliximab)。達(dá)利珠單抗是針對(duì)IL-2R的重組人單克隆抗體，與IL-2R有高度親和力，因此可阻斷IL-2與IL-2R結(jié)合，臨床癥狀改善先于內(nèi)鏡和組織學(xué)表現(xiàn)的改善。巴利昔單抗是針對(duì)IL-2R的嵌合性單克隆抗體，與糖皮質(zhì)激素合用能增加其療效，有文獻(xiàn)報(bào)道可考慮將basiliximab作為對(duì)激素耐藥患者的“橋梁”治療，以避免結(jié)腸切除術(shù)和激素引起的不良反應(yīng)［9］。

1.4.4 抗T細(xì)胞制劑 抗CD3單抗(Visilizumab)是一種無FcR片段的人源性抗CD3單克隆抗體，它針對(duì)CD3發(fā)揮作用，可選擇性誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡。既往研究顯示其治療激素抵抗的UC有效，主要不良反應(yīng)包括疲乏、惡心、嘔吐、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和脫水以及一過性T細(xì)胞減少等［10］。

1.5 抗菌藥物 有細(xì)菌感染的UC患者和重癥患者應(yīng)選用抗生素，但由于腸道中細(xì)菌種類眾多，尚沒有確定針對(duì)UC的靶病原體，在臨床上多采用抗厭氧菌藥物及廣譜抗生素。近年來甲硝唑臨床應(yīng)用較廣泛，研究發(fā)現(xiàn)該藥可抑制腸內(nèi)厭氧菌，并有免疫抑制、影響白細(xì)胞趨化等作用，對(duì)UC效果良好且能預(yù)防復(fù)發(fā)，目前作為二線藥物在GCS或SASP無效時(shí)可考慮使用［3］。

1.6 微生態(tài)制劑 腸道菌群失調(diào)和腔內(nèi)抗原刺激是胃腸道炎癥的主要刺激因素，微生態(tài)制劑可補(bǔ)充腸道正常存在的細(xì)菌，抑制致病菌的生長(zhǎng)，減少腸道內(nèi)毒素的產(chǎn)生，維持腸道菌群平衡，達(dá)到控制腸道炎癥及維持緩解的目的，有益于UC的治療［11］。微生態(tài)制劑主要包括:益生菌、益生元和合生元制劑。微生態(tài)療法安全、有效、無明顯不良反應(yīng)，作為UC的輔助用藥其臨床應(yīng)用前景良好。

1.7 維生素 自由基增加、抗氧化能力減弱及過度炎癥反應(yīng)在UC發(fā)生中起重要作用。維生素E為抗氧化劑及自由基清除劑;維生素D可影響機(jī)體的固有免疫，對(duì)抑制UC的炎癥反應(yīng)有一定作用。治療時(shí)增加維生素D和維生素E的攝入量有利于病情緩解［12］。

2 細(xì)胞治療

2.1 白細(xì)胞分離法 大量臨床證據(jù)表明，UC發(fā)病與循環(huán)可溶性免疫復(fù)合物異常激活伴隨中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)升高有關(guān)。因此選擇性白細(xì)胞分離方法(LCAP)應(yīng)運(yùn)而生。早期LCAP治療多用于治療中、重度且激素耐藥或依賴的UC患者。最常見(發(fā)生率＞1%)的不良反應(yīng)包括頭痛、眩暈、腹痛、發(fā)熱、貧血加重，但癥狀均輕微易于控制。有薈萃分析結(jié)果顯示LCAP聯(lián)合藥物治療較傳統(tǒng)藥物治療可明顯提高UC緩解率，且有助于類固醇激素減量，并能顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率［13］。

2.2 干細(xì)胞治療

2.2.1 造血干細(xì)胞移植(HSCT)UC主要以結(jié)腸黏膜彌漫性損害為特點(diǎn)，修復(fù)損傷的結(jié)腸黏膜是治療關(guān)鍵。研究表明，結(jié)腸黏膜的再生和修復(fù)依賴于結(jié)腸黏膜干細(xì)胞，結(jié)腸黏膜干細(xì)胞減少可能是導(dǎo)致黏膜損傷無法修復(fù)的重要原因，成體骨髓干細(xì)胞可能是結(jié)腸黏膜干細(xì)胞的來源［14］。骨髓干細(xì)胞在腸損傷部位能分化為肌成纖維樣細(xì)胞和上皮細(xì)胞，骨髓干細(xì)胞誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞再生，可增強(qiáng)腸道上皮修復(fù)能力，并能調(diào)節(jié)腸道免疫［15］。

2.2.2 臍帶血干細(xì)胞移植(CBSCT) 由于UC病變可能影響骨髓干細(xì)胞功能而降低其移植效果，可選用臍帶血干細(xì)胞治療，以保證干細(xì)胞的質(zhì)量。臍帶血比骨髓更為原始，臍帶血的干細(xì)胞自我繁殖能力最強(qiáng)，繁殖速度最快，而且臍帶血干細(xì)胞用做細(xì)胞治療時(shí)可以忽略人類組織相容性抗原(HLA)的配型問題。其途徑與方法有:①清髓性移植:采用大劑量的放/化療作為預(yù)處理方案，再用“細(xì)胞處理試劑盒”通過密度梯度離心的方法分離，純化獲得所需的靶細(xì)胞。對(duì)于年齡大于45歲、身體虛弱、合并有其他器官功能障礙的患者，應(yīng)避免進(jìn)行清髓性移植［14］。②非清髓性移植:治療前后不用任何放療或者化療措施，直接從臍帶血中提取干細(xì)胞，經(jīng)股動(dòng)脈插管至腸系膜下動(dòng)脈緩慢注入，干細(xì)胞隨血循環(huán)到達(dá)病變結(jié)腸，在結(jié)腸微環(huán)境中受誘導(dǎo)進(jìn)行增殖和分化為結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病損黏膜的修復(fù)能力，促進(jìn)潰瘍愈合。臨床研究表明對(duì)皮質(zhì)激素抵抗型UC(指潑尼松龍足量應(yīng)用4周不緩解)者采用非清髓臍帶血干細(xì)胞治療緩解率較好［15］。此法不需要做配型，可避免清髓治療的風(fēng)險(xiǎn)，臨床治療效果更好，具有安全、方便、費(fèi)用低廉等優(yōu)點(diǎn)。

2.2.3 間充質(zhì)干細(xì)胞移植 Caplan等［16］對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌研究表明，其具有參與組織愈合和長(zhǎng)期修復(fù)的作用，間充質(zhì)干細(xì)胞在骨髓移植受體中亦長(zhǎng)期具有免疫調(diào)節(jié)作用。Panas等［17］認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞分化后作用于天然免疫和獲得性免疫相關(guān)的多種細(xì)胞可調(diào)節(jié)腸道免疫狀態(tài)，抑制腸道炎癥反應(yīng)，對(duì)胃腸道進(jìn)行病理和生理修復(fù)，增強(qiáng)腸道上皮的修復(fù)能力。有研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞可通過誘導(dǎo)分泌IL-10而顯著減輕結(jié)腸炎癥，進(jìn)而延長(zhǎng)疾病緩解期［18］。

3 介入治療

應(yīng)用Seldinger技術(shù)經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈穿刺插管將導(dǎo)管送入腸系膜下動(dòng)脈，應(yīng)用微量泵24 h泵入抗炎藥物、抑制免疫反應(yīng)藥物糖皮質(zhì)激素及營(yíng)養(yǎng)藥物，可使腸系膜微循環(huán)得以重建，有利于炎癥水腫消退及潰瘍愈合，緩解臨床癥狀及預(yù)防復(fù)發(fā)［19］。介入治療UC的優(yōu)點(diǎn)在于:相同劑量的藥物動(dòng)脈灌注的有效率遠(yuǎn)高于靜脈滴注及口服，對(duì)于UC的治療效果明顯，通過局部給藥，病變部位藥物濃度高，作用直接、迅速，作用時(shí)間延長(zhǎng)，可提高治療效果，是一種有效的治療方法，尤其對(duì)于內(nèi)科治療無效的病例提供了一種新的方法。

4 外科治療

有危及生命的并發(fā)癥如大出血、穿孔、癌變及高度疑為癌變是外科手術(shù)治療的絕對(duì)適應(yīng)證，需急診手術(shù)治療。切除病變結(jié)腸對(duì)緩解和控制腸外癥狀很有價(jià)值［20］。目前UC的主要術(shù)式有以下幾種:①結(jié)腸部分切除;②全結(jié)腸直腸切除、回腸造口;③全結(jié)腸切除、回腸直腸吻合;④回腸貯袋肛管吻合術(shù)(IPAA)。全結(jié)直腸切除術(shù)和回腸貯袋肛管吻合術(shù)是徹底治療UC的有效手段，也是最常見的術(shù)式，而IPAA目前以“J”型袋最常見。

5 結(jié)語(yǔ)

雖然近年來新的生物制劑和治療方法不斷出現(xiàn)，但對(duì)UC治療成功率并無明顯突破，如何提高激素抵抗型患者治療成功率，深入理解UC發(fā)病機(jī)制并找到特異性更強(qiáng)的藥物或方法，仍是臨床尚待解決的問題。

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