阿德福韋酯致低鉀型腎小管酸中毒1例報告

劉 麗，賈 斌，周靜怡

(濟南市第五人民醫(yī)院250022)

患者男，56歲，因“四肢麻木伴乏力10 d”入住神經(jīng)內科，疑診“低鉀性周期性麻痹”，經(jīng)補鉀、保肝、抑制胃酸等對癥治療，病情無好轉，遂轉入消化內科?；颊? a前開始出現(xiàn)髖關節(jié)、踝關節(jié)疼痛，于某省級醫(yī)院就診行腰椎CT檢查提示腰椎退行性變，L3/L4椎間盤膨出，L4/L5椎間盤突出;四肢關節(jié)X線檢查示雙踝關節(jié)及雙足骨質未見明顯異常?？紤]疼痛為椎間盤突出引起，給予止痛治療，效果可。半年前患者因疼痛再次加重及骨盆活動受限，行腰椎及胸部CT檢查示腰椎退行性變。再次給予止痛治療，效果差。遂行骨盆CT平片檢查，顯示右股骨近端良性骨病變，內生軟骨瘤可能大，雙側骶髂關節(jié)間隙變窄，故以“左股骨腫瘤”入住骨關節(jié)科，主要予安神、鎮(zhèn)痛治療，患者疼痛緩解不明顯。3個月前患者再次因關節(jié)痛、乏力及惡心、嘔吐就診，骶髂關節(jié)CT平掃示右側骶髂關節(jié)炎不排除;化驗HLAB27陰性;自身抗體檢測ANA、類風濕因子、C反應蛋白均陰性;全身骨骼ECT示脊柱多椎體、雙側多條肋骨、骨盆多部位骨代謝增高，考慮“多發(fā)性骨髓瘤致骨損害?多發(fā)骨轉移?雙側肩關節(jié)、膝關節(jié)、踝關節(jié)病變”;尿免疫球蛋白K輕鏈、L輕鏈分別為15.20 、5.96 mg/L;骨髓穿刺未見明顯異常;免疫球蛋白檢測示β2微球蛋白2.77 mg/L。因化驗血鉀偏低，給予補鉀治療，效果差?；颊咴\斷仍不明確，遂來我院就診。入院后檢查:尿素氮3.4 mmol/L，肌 酐 107 μmol/L，血 鉀 2.9 mmol/L，血 鈉131 mmol/L，血磷0.65 mmol/L，血鈣 2.14 mmol/L，血葡萄糖6.2 mmol/L。血常規(guī)示中性粒細胞比率80.8%，血紅蛋白118 g/L。鐵蛋白、維生素 B12、葉酸、肝功能、甲狀腺功能、腫瘤標志物、BNP、乙肝六項、梅毒抗體、艾滋病病毒抗體正常。尿常規(guī):尿蛋白++，尿糖+。大便常規(guī)及潛血陰性。顱腦及肝膽CT檢查示“左額葉高密度灶，肝內多發(fā)低密度灶”。胃鏡示淺表性胃炎、反流性食管炎。給予補鉀、保護胃黏膜治療，效果不理想。追問病史，其有“慢性乙型病毒性肝炎”病史4 a，口服“阿德福韋酯10 mg/d”達3 a。服藥達2 a時曾檢測乙肝病毒低于檢測下限，現(xiàn)停藥約20 d。2011年5月15日查尿pH 5.0、尿蛋白+、尿糖+、潛血++、紅細胞 +。2012年8月31日檢查結果顯示尿常規(guī) pH 6.0、尿蛋白++、尿糖+、潛血陰性、尿微量白蛋白 ＞15 mg/mL。綜合病史及以上檢查化驗結果，考慮患者為“低鉀型腎小管酸中毒”，其原因可能為長期服用阿德福韋酯致腎臟損傷，導致腎小管回吸收障礙及鈣、磷丟失。遂繼續(xù)停用阿德福韋酯，口服磷酸鈉鹽補充磷、鈣劑，靜脈補充磷酸鹽，口服補鉀，給予骨化三醇膠丸羅蓋全口服，降鈣素止痛，效果尚可。

討論:阿德福韋酯主要通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。該藥的腎毒性常表現(xiàn)為腎小管壞死和間質纖維化，其機制被認為與位于腎小管基底膜上的陰離子轉運蛋白對其特異性主動轉運密切相關［1］。有實驗［2］證實，阿德福韋酯與鼠有機陰離子轉運蛋白有高親和力，陰離子轉運蛋白分布在腎小管上皮細胞基底膜側，主要負責將血液中的有機陰離子(包括許多藥物)轉運至近端小管上皮細胞內，其表達與該藥的細胞毒性相關。目前，阿德福韋酯因抗病毒效果好、耐藥率低而得到廣泛應用。多中心臨床研究［3］證實，小劑量口服阿德福韋酯能安全、有效治療中國HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者。長期服用阿德福韋酯可致腎小管酸中毒，腎小管重吸收血鉀、磷、尿酸等異常，表現(xiàn)為繼發(fā)性Fanconi綜合征，臨床常見有骨痛、肌無力、低磷血癥、低鉀血癥、腎性蛋白尿、腎性糖尿等表現(xiàn)［4～9］。近年研究［10］認為，血尿酸升高是腎臟病的獨立危險因素，并可能是腎臟病的致病因素，長期口服阿德福韋酯尿酸異常的檢出率約為10%。

本例患者因慢性乙型病毒性肝炎服用阿德福韋酯抗病毒治療3 a后出現(xiàn)骨痛、肌無力癥狀，先后被疑診為腰椎間盤突出、骨腫瘤、骨軟骨瘤、多發(fā)性骨髓瘤、強直性脊柱炎，甚至精神性疾病。予常規(guī)實驗室檢查及基因檢測、血清蛋白電泳、X線、CT、ECT、骨密度檢查、骨髓穿刺等檢查均未確診，治療效果欠佳，患者病情持續(xù)加重，生活質量嚴重下降。本例患者服藥3 a，在服藥達2 a時已出現(xiàn)骨痛、肌無力癥狀，但由于癥狀輕微，且實驗室檢查腎功能肌酐、尿素氮基本正常，而僅表現(xiàn)為尿酸的輕度降低，而導致一再延誤治療。提示在口服阿德福韋酯的患者中，檢測腎功能并不能完全排除腎臟損害并發(fā)癥的發(fā)生，還應注重腎小管功能的檢測。該患者早期尿常規(guī)檢查尿蛋白陽性，尿糖陽性，故尿常規(guī)檢測仍有重要意義。有條件的醫(yī)院取得患者同意應行腎臟穿刺檢查，以獲取病理學診斷依據(jù)。對于長期口服阿德福韋酯的慢性乙型病毒性肝炎患者，一旦確診此癥應立即停藥，根據(jù)耐藥基因檢測調整抗病毒治療藥物。給予維生素D、鈣劑、磷補充治療，由于患者可能還合并阿德福韋酯的消化道不良反應，如惡心、嘔吐、進食差等，臨床需加大劑量并多途徑補充。該患者給予靜脈補充鈉鉀鎂鈣混合電解質溶液，口服骨化三醇膠丸、果糖二磷酸鈉及補充鈣劑治療，癥狀有改善。

綜上所述，對于應用阿德福韋酯進行抗乙肝病毒治療的患者，應重視其藥物不良反應，尤其腎臟損害。其表現(xiàn)可能為骨軟化癥、肌無力、低鉀血癥、低鈣血癥、低磷血癥，甚至僅表現(xiàn)為尿常規(guī)檢查的異常。

［1］Uwai Y，Ida H，Tsuji Y，et al.Renal transport of adefovir，cidofovir，and tenofovir by SLC22 family members(hOAT1，hOAT3，and hOCT2)［J］.Pharm Res，2007，24(4):811-815.

［2］劉眉，陽曉，余學清.有機陰離子轉運蛋白在藥物腎臟轉運中的作用［J］.國際內科學雜志，2009，36(2):109-120.

［3］曾民德，茅益民，姚光弼，等.阿德福韋酯治療HBeAg陽性的中國慢性乙型病毒性肝炎患者52周的多中心臨床研究［J］.中華傳染病雜志，2005，23(6):387-394.

［4］李玲，董光富，張曉，等.阿德福韋酯致Fanconi綜合征和低磷性骨軟化癥并進行性肌無力1例［J］.南方醫(yī)科大學學報，2011，31(11):1956-1957.

［5］孫曉方，張化冰，李新萍，等.阿德福韋酯導致低血磷性骨軟化癥一例并文獻復習［J］.中華內科雜志，2011，50(9):754-757.

［6］田月杰，王金英，謝彥君，等.阿德福韋酯治療乙肝致低血磷性骨軟化癥的現(xiàn)狀分析［J］.中國藥物警戒，2013，10(5):294-298.

［7］Girgis CM，Wong T，Ngu MC，et al.Hypophosphataemic osteomalacia in patients on adefovir dipivoxil［J］.J Clin Gastroenterol，2011，45(5):468-473.

［8］張秋子，王保平，李鳳翱，等.小劑量阿德福韋酯致范可尼綜合征3 例報告并文獻復習［J］.山東醫(yī)藥，2013，53(2):89-91.

［9］王東，任安，葉山東.等.阿德福韋酯致 Fanconi綜合征一例［J］.中華內科雜志，2011，50(11):971-972.

［10］顧生旺，趙兵，孫瑤瑤，等.不同劑量阿德福韋酯對腎功能影響的臨床觀察［J］.肝臟，2010，15(4):247-250.