瘦素及其受體與主要呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系研究進(jìn)展

楊 華

(中國(guó)人民解放軍第89醫(yī)院，山東濰坊261021)

瘦素及瘦素受體(OB-R)在人的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞中高表達(dá)，一定范圍內(nèi)高水平的瘦素是控制呼吸中樞的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)因子，可以提高呼吸中樞的敏感性，還是一種強(qiáng)有力的呼吸驅(qū)動(dòng)劑。生理?xiàng)l件下瘦素可以促進(jìn)肺的生長(zhǎng)發(fā)育，增加肺容量，提高肺順應(yīng)性，延緩呼吸肌的疲乏，與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切?，F(xiàn)綜述如下。

1 哮喘

哮喘是一種由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)參與的，以氣道高反應(yīng)性(AHR)和慢性氣道炎癥為特征的變態(tài)反應(yīng)性疾病，其發(fā)生發(fā)展與Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡有密切關(guān)系。游離的瘦素與OB-R結(jié)合后參與哮喘AHR、氣道炎癥及Th1/Th2細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。Bruno等［1］在人體外支氣管上皮細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)瘦素可以降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)的釋放，從而促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞的增殖。研究發(fā)現(xiàn)瘦素基因啟動(dòng)子區(qū)G-2548A位點(diǎn)多態(tài)性可能在轉(zhuǎn)錄水平上對(duì)瘦素表達(dá)產(chǎn)生影響［2］，A等位基因可導(dǎo)致高瘦素血癥，而A等位基因是哮喘的遺傳易感因子，二者具有相關(guān)性。瘦素能改變T淋巴細(xì)胞因子的產(chǎn)生，增加Th1細(xì)胞因子表達(dá)，減少Th2細(xì)胞因子表達(dá)。肥胖與哮喘的發(fā)病密切相關(guān)，被全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)列為哮喘的獨(dú)立因素。肥胖哮喘患者具有較高的瘦素水平［3］，且易發(fā)生激素抵抗。有研究表明，高瘦素水平的超重/肥胖男性對(duì)支氣管擴(kuò)張藥的反應(yīng)較正常男性明顯增強(qiáng)，且隨著患者哮喘病情加重，血漿瘦素水平亦明顯升高，瘦素水平與哮喘嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［4，5］。瘦素可以刺激人氣道平滑肌細(xì)胞(ASMC)釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而介導(dǎo)氣道平滑肌的增殖。ASMC上瘦素的表達(dá)可能是聯(lián)系肥胖和哮喘的重要紐帶。

2 慢性阻塞性肺疾病(COPD)

COPD的特征是持續(xù)存在的氣流受限，氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對(duì)有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增加?；颊邫C(jī)體的炎癥反應(yīng)可使血中多種炎性因子(CRP、IL-6、IL-8、TNF-α 等)升高。研究［6］發(fā)現(xiàn)，COPD患者急性發(fā)作期外周血中瘦素水平升高，與CRP正相關(guān)，在恢復(fù)期和穩(wěn)定期瘦素水平逐漸降低甚至是低水平的，瘦素的變化與IL-6、TNF-α密切相關(guān)。COPD患者的營(yíng)養(yǎng)不良是獨(dú)立于氣流阻塞嚴(yán)重程度之外的影響，是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。處于急性加重期COPD患者高水平瘦素致使?fàn)I養(yǎng)不良進(jìn)一步惡化。隨著病情緩解，炎癥遞質(zhì)減少，瘦素水平降低，可減少脂肪的消耗，減少能量的代謝，控制體質(zhì)量指數(shù)(BMI)降低。COPD患者常合并骨質(zhì)疏松癥，造成COPD繼發(fā)骨質(zhì)疏松的因素很多，如吸煙、缺氧、內(nèi)分泌紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、藥物、戶外運(yùn)動(dòng)減少等。有報(bào)道COPD是骨質(zhì)疏松的高危人群，即便處于穩(wěn)定期的患者其瘦素水平亦降低，與骨密度(BMD)呈負(fù)相關(guān)［7］。第一秒用力呼氣容積(FEV)反映氣流受限嚴(yán)重程度，瘦素作用于氣道上瘦素受體，參與了COPD氣道炎癥反應(yīng)，氣道炎癥是COPD患者肺通氣功能下降的重要原因，全身性炎癥引起的營(yíng)養(yǎng)不良可導(dǎo)致呼吸肌力降低，共同導(dǎo)致 COPD患者 FEV的進(jìn)行性下降，瘦素與COPD患者FEV值呈負(fù)相關(guān)［8］。

3 睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)

OSAHS是以睡眠時(shí)反復(fù)呼吸暫停、間歇性低氧、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和反復(fù)微覺醒為特征，伴或不伴低通氣的臨床綜合征。患者多發(fā)生于肥胖尤其是頸部肥胖的短頸男性。肥胖者血清瘦素水平明顯升高，并與BMI及脂肪的分布呈正相關(guān)，提示肥胖者對(duì)瘦素抵抗，使瘦素不能發(fā)揮正常的生理功能。肥胖OSAHS患者減肥治療后其血清瘦素水平明顯下降。瘦素是影響OSAHS的獨(dú)立因素，主要在深度睡眠中釋放，瘦素水平與睡眠呼吸暫停的程度有密切關(guān)系，隨著阻塞性睡眠呼吸暫停次數(shù)的增加，瘦素水平將進(jìn)一步升高，參與呼吸的生理及病理調(diào)節(jié)過(guò)程。瘦素缺乏可以改變肺的力學(xué)性質(zhì)，導(dǎo)致呼吸節(jié)律改變、呼吸調(diào)控減弱。瘦素有阻止呼吸抑制的作用，OSAHS患者睡眠時(shí)主要表現(xiàn)為通氣反應(yīng)下降，此時(shí)的瘦素升高可能是機(jī)體的一種代償或保護(hù)性機(jī)制。OSAHS患者經(jīng)鼻持續(xù)呼吸道正壓通氣治療后，其血清瘦素下降，血漿瘦素水平與BMI呈正相關(guān)［9］。脂代謝紊亂也是OSAHS發(fā)生的一個(gè)重要原因，患者大多數(shù)有甘油三酯、膽固醇增高，與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)呈正相關(guān)。瘦素對(duì)機(jī)體脂代謝的穩(wěn)定起著整體性的調(diào)節(jié)作用，與OSAHS的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。因此瘦素可以作為OSAHS預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)、協(xié)助診斷、病情評(píng)估和療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)，同時(shí)也為臨床早期干預(yù)治療提供新的思路。

4 肺癌

瘦素具有促進(jìn)細(xì)胞增殖分化、促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂、增加細(xì)胞侵襲性、促進(jìn)血管形成和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等作用，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的必要條件，故瘦素與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。肺癌組織中存在著血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，可促進(jìn)腫瘤血管再生，增加腫瘤組織各種蛋白酶的分泌，加速腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。肺癌組織瘦素及其受體高表達(dá)，上調(diào)VEGF的表達(dá)，增強(qiáng)血管生成活性，或直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管生成，促進(jìn)肺癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與細(xì)胞增殖、分化及凋亡密切相關(guān)，該通路持續(xù)激活可導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖和惡性轉(zhuǎn)化。在肺癌組織中，瘦素以自分泌和旁分泌的形式通過(guò)酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化因子(JAK/STAT3)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖、局部血管的生成和細(xì)胞的浸潤(rùn)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和癌細(xì)胞的擴(kuò)散。化療后肺癌患者瘦素水平明顯下降。有研究表明，肺癌患者血清生長(zhǎng)激素釋放肽的升高可能導(dǎo)致瘦素的升高，二者呈正相關(guān)［10］。在非小細(xì)胞肺癌，ERK1高表達(dá)，ERK1/2的磷酸化顯著增加。抑制ERK1/2的激活可以抑制腫瘤的生長(zhǎng);人肺癌A549細(xì)胞中存在OB-R的表達(dá)，且瘦素能明顯促進(jìn)A549細(xì)胞增殖，應(yīng)用特異性的ERK激酶抑制劑PD98059抑制ERK1/2的激活后，瘦素的促A549增殖作用明顯減弱，從而抑制細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)凋亡，起到抗肺部腫瘤的作用［11］。

5 肺結(jié)核及結(jié)核性胸腔積液

肺結(jié)核是伴隨細(xì)胞免疫的感染性疾病，結(jié)核桿菌會(huì)刺激機(jī)體單核巨噬細(xì)胞合成并釋放各種細(xì)胞因子。瘦素在結(jié)核病中誘導(dǎo)體內(nèi)和體外炎性細(xì)胞因子的合成(如 IL-2、γ-IFN)，促進(jìn) Th1細(xì)胞、抑制 Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。瘦素是機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能相互影響、相互作用的重要中介物，其在體內(nèi)的含量與多種自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。低濃度瘦素可能增加患者對(duì)結(jié)核感染的敏感性，瘦素水平減低是患肺結(jié)核的高危因素［12］。肺結(jié)核是一種慢性消耗性疾病，通常用BMI代表患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，瘦素參與了肺結(jié)核營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生。研究顯示肺結(jié)核患者治療前BMI、瘦素水平下降，瘦素與BMI呈正相關(guān)，經(jīng)抗癆治療后二者恢復(fù)正常［13］。瘦素是一種新的促瘤生長(zhǎng)因子，刺激腫瘤組織和細(xì)胞的分化增殖，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力，因此惡性胸腔積液瘦素水平高于結(jié)核性胸腔積液患者，測(cè)定胸液瘦素水平有助于結(jié)核性、惡性胸腔積液的鑒別。早先有報(bào)道肺結(jié)核患者血清瘦素水平顯著高于健康對(duì)照組，研究結(jié)果完全相反，故瘦素參與肺結(jié)核的病理機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

6 肺損傷

細(xì)胞因子和炎癥反應(yīng)失衡在急性肺損傷的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用。TNF-α和IL-8等炎癥因子廣泛地參與低氧血癥、右心功能不全及肺栓塞后肺組織損傷等病理過(guò)程。瘦素在組織損傷發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中與這些炎癥因子密切相關(guān)。瘦素作為一種全身性存在的細(xì)胞因子，在急性應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮一定的炎性細(xì)胞因子的作用，恢復(fù)內(nèi)環(huán)境紊亂，對(duì)機(jī)體發(fā)揮保護(hù)作用。有學(xué)者觀察了肝臟缺血再灌注(I/R)損傷對(duì)大鼠肺組織及瘦素蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)肺組織瘦素蛋白表達(dá)水平呈現(xiàn)規(guī)律性變化，肝I/R早期肺組織表達(dá)瘦素顯著抑制，之后依賴自身調(diào)節(jié)機(jī)制，肺瘦素表達(dá)反饋性回升。隨著肺組織的破壞加重，瘦素水平再次下降，后期隨著支氣管黏膜上皮逐漸修復(fù)、纖毛再生，瘦素表達(dá)再度回升，瘦素蛋白水平與肺損傷評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)［14］。

重癥急性胰腺炎(SAP)常并發(fā)多器官衰竭，以呼吸功能衰竭最為常見。微循環(huán)障礙在SAP肺損傷發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。一氧化氮(NO)是調(diào)節(jié)血液循環(huán)的重要介質(zhì)，在誘生型一氧化氮合酶(iNOS)作用下生成，iNOS表達(dá)受核因子NF-κB的調(diào)控，SAP時(shí)肺組織NF-κB及iNOS過(guò)度表達(dá)。外源性瘦素可通過(guò)抑制NF-κB活性途徑，下調(diào)iNOS的表達(dá)，減少過(guò)量NO的生成，為治療SAP肺損傷的新策略［15］。外源性瘦素還可降低中性粒細(xì)胞的聚集與浸潤(rùn)，抑制血清 TNF-α、IL-6、IL-8表達(dá)，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化和自由基損傷，達(dá)到對(duì)肺組織的保護(hù)作用［16］。

7 肺炎

瘦素是一種應(yīng)激激素，參與機(jī)體的防御機(jī)制。急性感染、膿毒血癥時(shí)促炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6及細(xì)菌脂多糖興奮、皮質(zhì)醇水平應(yīng)激升高、肺順應(yīng)性下降、組織缺氧均可使瘦素分泌增加，瘦素與臨床肺部感染評(píng)分(CPIS)及肺炎的預(yù)后具有相關(guān)性［17］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明瘦素及其受體介導(dǎo)的STAT3和ERK1/2通路的激活在宿主防御細(xì)菌性肺炎和白細(xì)胞抗菌效應(yīng)功能方面起重要作用［18］。早先國(guó)外研究的發(fā)現(xiàn)得出相反結(jié)論，肺炎患者血清瘦素水平降低，與BMI、胰島素及體脂等營(yíng)養(yǎng)狀況正相關(guān)，與 TNF-α、IL-6、IL-10 及脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)等負(fù)性因子呈負(fù)相關(guān)［19］。因此瘦素在肺炎中的潛在診斷、預(yù)后和治療價(jià)值有待于進(jìn)一步探討。

以上研究表明，多種肺部疾病存在瘦素水平的變化，瘦素在疾病過(guò)程中究竟起保護(hù)機(jī)制還是發(fā)揮促炎因子的作用，將隨著研究的不斷深入，得到更多的臨床驗(yàn)證，為呼吸系統(tǒng)疾病的診治提供新思路。

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