鋅α2-糖蛋白與腫瘤研究進展*

宋 琦 王學(xué)春

(泰山醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271000)

鋅α2-糖蛋白(Zinc-α2-glycoprotein , AZGP1)是一種分布于多種體液中且功能復(fù)雜的蛋白質(zhì)，因此成為多種學(xué)科的研究熱點。早在1961年Burgi W等就對正常人血漿中的AZGP1進行了分離提純，并對其化學(xué)結(jié)構(gòu)及化學(xué)特性進行研究[1]。AZGP1是一種41 kDa的分泌性糖蛋白，因能夠被鋅離子沉淀而得名，并存在于多種體液中[2]。AZGP1與MHCI類分子的序列及結(jié)構(gòu)高度相似，其晶體結(jié)構(gòu)包含一個非極性槽，該槽的結(jié)構(gòu)雖與MHC I 類分子的肽結(jié)合槽非常相似但又具獨特性[3]，這就提示AZGP1的功能已經(jīng)偏離了MHC I類分子的功能，或許能夠與不同的肽、抗原和配體結(jié)合[4]。AZGP1能夠刺激小鼠附睪脂肪細胞的脂解作用，消耗脂肪組織中的脂肪酸，因此被稱為脂肪動員因子[5]。AZGP1在腫瘤惡病質(zhì)中高表達，它的特點即為大量消耗人體內(nèi)的脂肪。AZGP1與腫瘤的研究最初是在前列腺癌及乳腺癌中進行的，研究發(fā)現(xiàn)，AZGP1是一個潛在的前列腺癌的生物標(biāo)志物，可用于腫瘤的早期診斷[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺腫瘤中，AZGP1水平與乳腺癌的組織學(xué)分級相關(guān)[7]。隨后，AZGP1與各種常見腫瘤的研究陸續(xù)展開，故作一綜述以總結(jié)其在腫瘤方向的研究進展。

1 AZGP1的表達與結(jié)構(gòu)

1.1AZGP1的表達 AZGP1最初在人血清中發(fā)現(xiàn)并純化。有研究發(fā)現(xiàn)，人精液中AZGP1的含量超過了血清中的含量，這就提示AZGP1可能在受精過程中起作用[8]。血清AZGP1是肝臟的基因表達產(chǎn)物，然而精液中的AZGP1來源于前列腺。隨后人們在其它正常體液和腎臟提取物中均發(fā)現(xiàn)了AZGP1。由前列腺和肝臟的上皮細胞表達的AZGP1，分泌到多種體液中，如血清、精液、汗液、唾液、腦脊液和乳汁[9]。通過免疫組化分析，Mazoujian等研究了正常皮膚和41例良性汗腺瘤，發(fā)現(xiàn)AZGP1主要在頂漿分泌分化的腫瘤中表達[10]。然而它同時也在一些分泌腺分化的腫瘤中表達。通過蛋白組學(xué)分析和大量指紋印記分析，在人唾液中表達的異常蛋白是AZGP1和一些其他蛋白。近來，有報道稱在人表皮和口腔上皮中存在AZGP1基因的表達。AZGP1同樣由脂肪細胞產(chǎn)生，通過RT-PCR在小鼠白色脂肪組織和肩胛間棕色脂肪組織檢測到AZGP1 mRNA的表達。AZGP1的濃度在腫瘤中升高明顯。因此，它被認為可作為前列腺癌，乳腺癌，口腔鱗癌，表皮腫瘤等的良好生物標(biāo)志物。

1.2AZGP1的蛋白結(jié)構(gòu) 在AZGP1的cDNA序列確定后，Araki等運用生物化學(xué)的方法首次對AZGP1的多肽序列進行分析[3]。研究表明，來自不同體液的AZGP1有著同樣的多肽序列，即使有差異，也是來源于翻譯后水平。剛合成的AZGP1是一個由295個氨基酸組成的不成熟多肽鏈，隨后切除其氨基端信號肽(含17個氨基酸)后，其轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓腁ZGP1，因此成熟AZGP1 的多態(tài)結(jié)構(gòu)包含278個氨基酸殘基，分子量為31889 Da。AZGP1折疊成三個結(jié)構(gòu)域，分別為α1、α2和α3結(jié)構(gòu)域，每個結(jié)構(gòu)域的氨基酸殘基數(shù)基本相同。AZGP1的α1和α2結(jié)構(gòu)域在與MHC I類分子相應(yīng)的區(qū)域也有二硫鍵，用以與抗原結(jié)合。從人血清中提純的AZGP1的晶體結(jié)構(gòu)證實，AZGP1有一個類似MHC的折疊，盡管AZGP1的槽與MHC的肽結(jié)合槽相似，但卻無法解釋該槽的電子密度，AZGP1的天然配體為不飽和脂肪酸。由催乳素誘導(dǎo)的人精液中的AZGP1與血清中的AZGP1在晶體結(jié)構(gòu)上有著相同的折疊。

2 基因結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)

通過熒光原位雜交及染色體核型分析，AZGP1的基因位于染色體7q22.1上，包括4個外顯子和3個內(nèi)含子[11]。第一外顯子(exon 1)的區(qū)域是從帽子位點到第6氨基酸(Gly)，第二外顯子(exon 2)的區(qū)域是從第6到第93氨基酸(Gly)，第三外顯子(exon 3)區(qū)域是從第93到第185氨基酸(Asp)，第4外顯子(exon 4)區(qū)域是從第185氨基酸到mRNA的末端。exon 4同時包含完整的3’-非翻譯區(qū)，可能代表了基因的多腺苷酸化信號[11]。血清AZGP1與前列腺來源的AZGP1表現(xiàn)了完全的核苷酸序列同源性[12]。AZGP1的基因序列包括一個開放的閱讀框，編碼一個18氨基酸的長疏水信號肽和成熟蛋白的278個殘基。通過將由核苷酸序列推論出的氨基酸序列與通過化學(xué)手段從血清中分離的蛋白序列比較發(fā)現(xiàn)，兩者存在一些細微的差別[3]。

AZGP1基因的表達主要由雄激素類和孕激素類調(diào)節(jié)[13]。糖皮質(zhì)激素也對脂肪組織中AZGP1的高表達起作用[14]。另外，地塞米松的脂解作用在抗AZGP1抗體的存在下減弱提示，脂解作用的誘導(dǎo)通過AZGP1的表達而增強。這就進一步證明AZGP1的表達是通過β3-腎上腺素受體在AZGP1基因上的存在來介導(dǎo)的[13]。

3 AZGP1與腫瘤

盡管AZGP1在腫瘤增殖中是如何發(fā)揮作用的機制仍不明確，大量數(shù)據(jù)表明AZGP1的表達與腫瘤分級有關(guān)。因此，AZGP1被認為是不同類型腫瘤的潛在生物標(biāo)志物，與腫瘤密切相關(guān)。

3.1AZGP1與前列腺腫瘤 AZGP1由前列腺上皮細胞自身合成，并分泌到精液中，其占精液總蛋白的30%[15]。AZGP1在前列腺組織及前列腺分泌物中的高濃度表達，與前列腺的生理學(xué)及病理生理學(xué)行為相關(guān)[6]。Hale等研究AZGP1在前列腺腫瘤中的表達發(fā)現(xiàn)，73%的前列腺癌分泌AZGP1[16]。通過二維凝膠電泳和質(zhì)譜分析，我們發(fā)現(xiàn)與正常樣本相比，在前列腺癌患者精漿中的AZGP1的表達是增高的[17]。分析發(fā)現(xiàn)大多數(shù)考察的前列腺癌細胞能夠與抗AZGP1抗體起反應(yīng)，高級別的腫瘤比中級別的腫瘤表達AZGP1少[16]。近來，Lapointe等運用包含26000個基因的cDNA微陣列研究前列腺癌基因的表達，樣本包括62例原發(fā)前列腺腫瘤、41例正常前列腺樣本以及9例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌[18]。他們提出前列腺腫瘤能夠根據(jù)它們的基因表達類型分類，這些腫瘤類型或許能夠提供一個改善預(yù)后和治療分層的基準(zhǔn)。而AZGP1正是一個在前列腺癌樣本中差異表達的基因。此外，他們對一組232例腫瘤樣本運用免疫組化評估AZGP1的表達，發(fā)現(xiàn)AZGP1的強著色與低復(fù)發(fā)相關(guān)。AZGP1在前列腺癌中的表達與其他前列腺相關(guān)蛋白相似，如前列腺特異性抗原和前列腺酸性磷酸酶，而兩者的表達均在前列腺腫瘤中顯著降低[19]。此外，免疫組化結(jié)果證實，惡性轉(zhuǎn)移后AZGP1在前列腺組織中的表達部分損失。Hull等對1000例前列腺癌患者進行了臨床與病理的多元分析[20]，他們發(fā)現(xiàn)術(shù)前PSA水平、活檢標(biāo)本的Gleason分級及臨床分期是前列腺癌的獨立預(yù)后因素，前列腺切除術(shù)后的獨立危險因子是五個獨立的變量：前列腺切除術(shù)樣本的Gleason分級、囊外擴散、精囊累及情況、淋巴轉(zhuǎn)移及手術(shù)切緣情況。Gillian O’Hurley等對199例Gleason評分為5到10分不等的前列腺癌樣本進行免疫組化分析[21]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AZGP1的表達與Gleason分級呈負相關(guān)。John Mills等指出，AZGP1的表達與Gleason分級的關(guān)系可作為評估臨床療效的指標(biāo)[22]。AZGP1作為前列腺癌發(fā)展中的生物標(biāo)志物的設(shè)想運用半自動顯微鏡系統(tǒng)在前列腺癌樣本大范圍的表達來進行驗證。AZGP1表達已經(jīng)用來預(yù)測臨床復(fù)發(fā)和腫瘤轉(zhuǎn)移進程。此外，仍有人提出，AZGP1可作為前列腺癌的早期診斷[23]、骨轉(zhuǎn)移[24]的生物標(biāo)志物。然而近來，Petra Massoner等[25]指出，AZGP1不能有效的作為前列腺癌的生物標(biāo)志物并應(yīng)用于臨床，其表達只能說明樣本組織為ERG+的前列腺腫瘤。

3.2AZGP1與乳腺腫瘤 AZGP1同樣被認為是乳腺癌的潛在標(biāo)志物，與正常和良性乳腺組織相比，其在乳腺癌組織中高表達，AZGP1同時也是一個女性早期乳腺癌的預(yù)后因素[9]。晚期乳腺癌患者血清中的AZGP1水平較早期患者高。一個來自不同疾病的女性患者乳腺組織的比較分析表明，在良性乳腺疾病中AZGP1基因表達增強，而在乳腺癌組織中基因的表達是變化的[7]。Sanchez等對大量的在乳腺癌細胞系中表達的蛋白進行研究發(fā)現(xiàn)，與中分化和低分化的腫瘤相比，AZGP1在高分化的腫瘤中AZGP1有更高的表達水平[26]。這就提示我們可以認為AZGP1是乳腺癌分化程度的生物學(xué)標(biāo)志物[7]。Toshima Z.Parris等發(fā)現(xiàn)，AZGP1是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因，或許其能成為乳腺癌的新藥物開發(fā)的治療靶點[27]。大量研究表明，AZGP1是一個可靠的乳腺癌上皮組織中頂漿分泌細胞的免疫組化標(biāo)志物[7,13]。AZGP1在頂漿分泌及分泌腺分化的腫瘤中表達占優(yōu)勢[28]。Helene Tuft Stavnes等發(fā)現(xiàn)，與卵巢腫瘤相比，乳腺癌中AZGP1的mRNA過表達，與乳腺癌積液相比，AZGP1的mRNA在原發(fā)性乳腺癌中過表達[29]。

3.3AZGP1與其他常見腫瘤 AZGP1在其他常見腫瘤上的研究也非常廣泛。Irmak等通過實驗發(fā)現(xiàn)了兩種蛋白血清黏蛋白和人AZGP1，與正常志愿者尿樣相比，兩者在膀胱癌患者尿樣中表達上升[30]。AZGP1或許與表淺膀胱癌的發(fā)展相關(guān)，能夠?qū)⑵滢D(zhuǎn)變成侵襲性腫瘤。將口腔鱗狀上皮細胞癌的AZGP1基因表達與癌旁正常組織進行對比發(fā)現(xiàn)，AZGP1水平在對照組比腫瘤組高，高分化腫瘤比低分化腫瘤高。通過這些發(fā)現(xiàn)我們得出，AZGP1也可以作為口腔上皮成熟的標(biāo)志物。Abdul-Rahman等[31]第一次發(fā)現(xiàn)AZGP1存在于婦科腫瘤中。與正常對照血清相比，AZGP1在宮頸鱗癌和宮頸腺癌患者血清中高表達。F Haugen等發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管腺癌患者的腹內(nèi)脂肪組織及皮下脂肪組織中均存在增高的AZGP1的mRNA水平[32]。B Kong等指出，AZGP1通過抑制TGF-β-介導(dǎo)的ERK信號通路誘導(dǎo)間質(zhì)細胞-上皮細胞轉(zhuǎn)化(MET)，是胰腺癌的腫瘤抑制子[33]。結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管鱗癌的預(yù)后標(biāo)志物和治療靶點。AZGP1 不僅是前列腺癌和乳腺癌的生物標(biāo)志物，同時是大多數(shù)常見腫瘤及其他一些疾病的標(biāo)志物。

4 AZGP1與腫瘤惡病質(zhì)

由人類白色脂肪組織釋放的AZGP1對循環(huán)中的AZGP1含量無影響，無論在癌癥還是在非惡性狀態(tài)下，白色脂肪組織分泌的AZGP1并不是與脂肪重量有關(guān)而是與營養(yǎng)狀況相關(guān)。因此，脂肪組織來源的AZGP1是一個主要由代謝狀態(tài)激動的局部因子[34]。AZGP1由脂肪組織的表達和釋放在體重減輕的癌癥患者中是上調(diào)的，血清AZGP1已被證實是胰腺癌相關(guān)惡病質(zhì)的生物標(biāo)志物，這提示AZGP1也許能夠系統(tǒng)局部的刺激脂肪代謝。

研究已證實，AZGP1在腫瘤惡病質(zhì)中高表達[5, 14]。Russell等使用凍結(jié)/解凍的方法以研究AZGP1在體內(nèi)的脂解作用[35]。AZGP1二級結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變是由于凍結(jié)/解凍轉(zhuǎn)變了AZGP1的構(gòu)造，這對其與β3-腎上腺素受體的相互作用是很重要的，或許β3-腎上腺素受體需要AZGP1來完成生物學(xué)活動。AZGP1與LMF的高度的序列同源性進一步表明AZGP1在脂肪動員中潛在的作用。盡管AZGP1和LMF間存在一些細小的化學(xué)差異，AZGP1的生物學(xué)行為與LMF卻非常相似，同時藥理學(xué)及生物化學(xué)證據(jù)表明兩種分子在體外均是通過一個cAMP-介導(dǎo)的系統(tǒng)通過與β3-腎上腺素受體的相互作用誘導(dǎo)脂解作用。客觀上講，惡病質(zhì)在疾病的進程中表現(xiàn)為過度的體重減低，經(jīng)常伴有不成比例的肌肉損耗。Bing等研究[36]顯示，AZGP1是由白色和棕色脂肪組織生產(chǎn)的，它們的mRNA和蛋白水平在腫瘤惡病質(zhì)小鼠的脂肪組織中是顯著提高的。此外，他們提示AZGP1可能是局部脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中的一種獨特的蛋白因子，尤其在腫瘤惡病質(zhì)脂肪組織的絕對降低中起重要作用。AZGP1誘導(dǎo)解偶聯(lián)蛋白表達的能力已經(jīng)得到證實，研究發(fā)現(xiàn)AZGP1直接影響解偶聯(lián)蛋白的表達，其在腫瘤惡病質(zhì)的脂質(zhì)利用中起著重要的作用。Rolli等利用一種AZGP1-缺失小鼠來闡述AZGP1的病理生理學(xué)[37]。他們使用標(biāo)準(zhǔn)的基因靶向技術(shù)融化了小鼠基因組中兩種類型的AZGP1，發(fā)現(xiàn)AZGP1缺失小鼠與野生型相比體重偏重。這就是說，AZGP1過表達應(yīng)該能夠?qū)е麦w重降低，最終導(dǎo)致惡病質(zhì)。AZGP1在腫瘤惡病質(zhì)中的表達與其在尿中的濃度有直接的相關(guān)，因此，同樣把AZGP1認為是腫瘤惡病質(zhì)的生物標(biāo)志物。同時，AZGP1在脂肪組織中功能的闡述或許能夠使其成為腫瘤惡病質(zhì)的新的治療靶點。

5 總結(jié)與展望

AZGP1在前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等腫瘤中的表達與癌旁組織相比是增高的，其表達與腫瘤的分級、預(yù)后有關(guān)。AZGP1對腫瘤的診斷、治療、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等方面的作用是顯而易見的。但是真正能夠?qū)⑵渥鳛樯飿?biāo)志物在臨床很好的應(yīng)用，需要對AZGP1的表達通過大樣本的分析進行量化。AZGP1的過表達與腫瘤惡病質(zhì)相關(guān)，因此同樣把其作為腫瘤惡病質(zhì)的生物標(biāo)志物。AZGP1與腫瘤的關(guān)系已成為目前研究的熱點。相信在不遠的將來，AZGP1在腫瘤及腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生發(fā)展中的作用機制將會得以闡釋，以服務(wù)于腫瘤的預(yù)防、診斷與治療。

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