免疫抑制劑治療兒童紫癜性腎炎的進(jìn)展

孫智才，楊華彬

免疫抑制劑治療兒童紫癜性腎炎的進(jìn)展

孫智才，楊華彬*

免疫抑制劑是治療重癥紫癜性腎炎(HSPN)的主要藥物，糖皮質(zhì)激素作為基礎(chǔ)用藥，對(duì)急性期HSPN效果明顯，大劑量沖擊治療時(shí)療效更佳。環(huán)磷酰胺療效較肯定，其他免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯、咪唑立賓、來(lái)氟米特，在治療腎病水平蛋白尿、激素抵抗以及其他重型HSPN有一定療效。雷公藤多苷有減少蛋白尿和降低激素用量的作用。目前，HSPN尚缺乏公認(rèn)的特效治療方法，新型免疫抑制劑為治療HSPN提供了更多選擇，但尚需更多大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。

紫癜性腎炎；免疫抑制劑；治療

0 引言

過(guò)敏性紫癜(HSP)是因機(jī)體免疫功能紊亂引起的系統(tǒng)性小血管炎，常引起皮膚紫癜、腹痛、消化道出血、關(guān)節(jié)炎等癥狀，當(dāng)引起腎臟損害時(shí)稱之為紫癜性腎炎(HSPN)。HSPN多在HSP起病的6個(gè)月內(nèi)發(fā)病，臨床表現(xiàn)各異，主要以血尿和蛋白尿?yàn)橹?，預(yù)后大多良好，但部分病程遷延，少數(shù)患兒可進(jìn)展至腎功能不全或終末期腎病(ESRD)[1]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)其尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，多為臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，但均主張?jiān)谔瞧べ|(zhì)激素療效欠佳時(shí)使用其他免疫抑制劑，以免病情進(jìn)一步發(fā)展。臨床上常用的免疫抑制劑大致可分為三大類：①傳統(tǒng)免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素，環(huán)磷酰胺(CTX)，硫唑嘌呤(AZA)；②新型免疫抑制劑：環(huán)孢素A(CsA)，嗎替麥考酚酯(MMF)，咪唑立賓(MZR)和來(lái)氟米特(LEF)；③中藥提取物雷公藤多苷。有關(guān)免疫抑制劑(除激素外)治療HSPN的相關(guān)研究和報(bào)道主要針對(duì)于重癥HSPN，有一定的療效，但尚缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 傳統(tǒng)免疫抑制劑

1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素具有抗炎和免疫抑制的雙重作用，關(guān)于糖皮質(zhì)激素能否預(yù)防紫癜性腎炎的發(fā)生一直是個(gè)爭(zhēng)議的話題，Chartapisak等[2]對(duì)4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果治療組和對(duì)照組HSP患兒的腎臟受累情況無(wú)明顯差別。近年來(lái)國(guó)內(nèi)相關(guān)的Meta分析[3-4]表明，HSP患兒早期接受糖皮質(zhì)激素治療并不能預(yù)防腎臟損害的發(fā)生，這一觀點(diǎn)也逐漸被接受。但其強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用能夠減少抗原-抗體復(fù)合物的形成、降低尿蛋白，因此，在治療HSPN中作為常規(guī)藥物使用，特別是對(duì)急性期HSPN效果明顯，大劑量沖擊治療時(shí)療效更佳。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組2000年珠海會(huì)議制定的HSPN治療方案推薦，對(duì)于臨床表現(xiàn)為腎炎綜合征型或腎病綜合征型、急進(jìn)性腎炎型，病理為彌漫性系膜增生性腎炎伴局灶或彌漫性細(xì)胞新月體形成，或呈膜增生性腎炎者，必須應(yīng)用激素治療。潑尼松初始劑量為2 mg/(kg·d)，服用 4周，繼之1～2 mg/(kg·d)隔日4周后逐漸減量，療程3個(gè)月左右。當(dāng)HSPN達(dá)到腎病水平蛋白尿，可首先應(yīng)用甲基潑尼松龍(MP)大劑量靜脈沖擊治療：15～30 mg/(kg·d)，最大劑量不超過(guò)500 mg，每日或隔日一次，3次一個(gè)療程，可根據(jù)病情需要適當(dāng)追加沖擊次數(shù)。李廣波等[5]對(duì)10例腎病綜合征型HSPN患兒行MP沖擊治療，總有效率80%(對(duì)照組60%)，僅1例出現(xiàn)輕度高血壓，且對(duì)癥治療后緩解。

1.2 環(huán)磷酰胺 盧莉敏等[6]將30例確診HSPN的患兒分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組除了基礎(chǔ)治療外，口服MP 1.6 mg/(kg·d)，根據(jù)療效逐步減量，減至2 mg/d時(shí)，維持7～9個(gè)月。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用大劑量CTX聯(lián)合MP靜脈沖擊治療：CTX 8～12 mg/(kg·d)，并進(jìn)行水化治療，2天1個(gè)療程，前7次半月1次，以后每4個(gè)月1次，共7～9次。結(jié)果顯示,短期內(nèi)治療組完全緩解率61.1%，總緩解率94.4%，明顯高于對(duì)照組，而激素的副作用明顯低于對(duì)照組。 由于CTX靜脈沖擊治療較口服治療起效快，不良反應(yīng)少，且口服CTX治療與單純支持治療并無(wú)差異，因此，不推薦口服治療[7]。國(guó)內(nèi)指南[8]已將激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療作為腎病水平蛋白尿、腎病綜合征型或病理分級(jí)在Ⅲb、Ⅳ級(jí)HSPN治療的首選，不過(guò)用藥過(guò)程中可能出現(xiàn)脫發(fā)、骨髓和性腺抑制等不良反應(yīng)，因此，要嚴(yán)格控制其劑量。

1.3 硫唑嘌呤 Altugan等[9]對(duì)18例重癥HSPN采用激素加免疫抑制劑治療，其中病理分級(jí)在Ⅳ或Ⅳ級(jí)以上的患兒予口服CTX 2 mg/(kg·d),12周后加用9個(gè)月的AZA 1.5～2 mg/(kg·d)，隨訪4年尿蛋白完全消失，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)恢復(fù)正常，無(wú)明顯不良反應(yīng)。AZA聯(lián)合激素療法可延緩重癥HSPN患兒腎臟的病理進(jìn)展，改善其病程[10]，對(duì)口服激素治療效果不佳的腎炎綜合征型或腎病綜合征型HSPN的療效滿意。由于AZA免疫抑制作用不如CTX強(qiáng)和持久，且不良反應(yīng)較少，因此常用于維持治療。

2 新型免疫抑制劑

2.1 環(huán)孢素A CsA是從土壤霉菌中分離的一種高效、選擇性高的新型免疫抑制劑，通過(guò)下調(diào)各種細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，尤其是IL-2，選擇性抑制T細(xì)胞活化，也可以影響B(tài)細(xì)胞活化。此外，環(huán)孢素A還能引起腎小球血管收縮和穩(wěn)定足細(xì)胞骨架作用，達(dá)到降低尿蛋白的作用[11]。上個(gè)世紀(jì)90年代，CsA開(kāi)始用于治療自身免疫性疾病和難治性腎病并取得了一定療效，后來(lái)逐步在HSPN的治療上開(kāi)始應(yīng)用。 Jauhola等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所有24例患兒臨床表現(xiàn)都達(dá)到腎病水平蛋白尿或病理分級(jí)在Ⅲ～Ⅵ。兩組均在口服激素的基礎(chǔ)上，治療組口服CsA 12個(gè)月，初始劑量5 mg/kg，根據(jù)血藥濃度調(diào)整其劑量，前3個(gè)月維持血藥濃度在150～200 μg/L，后9個(gè)月維持血藥濃度80～100 μg/L；對(duì)照組接受MP 30 mg/(kg·d)(max 1 g)靜脈沖擊治療，每2周1次，共3次。隨訪2.2～10.4年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的臨床緩解率和腎臟存活率均達(dá)到100%，且緩解速度較對(duì)照組快；而對(duì)照組緩解率只有85%，出現(xiàn)1例腎功能減退，1例進(jìn)展為ESRD并接受腎移植。研究發(fā)現(xiàn)，治療組中多毛、牙齦紅腫、血肌酐升高等不良反應(yīng)發(fā)生率為82%，低于對(duì)照組(92%)，且在CsA減量后血肌酐均恢復(fù)正常。結(jié)果顯示，CsA治療HSPN安全、有效，優(yōu)于MP沖擊治療。Park等[13]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CsA在治療伴有腎病水平蛋白尿的重癥HSPN時(shí)臨床緩解率達(dá)79.3%，不良反應(yīng)少，效果較好。 這些研究表明，CsA治療腎病水平蛋白尿和重癥HSPN有效，但目前缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，仍需臨床進(jìn)一步研究。由于其潛在的腎毒性，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，在達(dá)到治療所需血藥濃度后，應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量和盡量縮短療程。

2.2 嗎替麥考酚酯 MMF是一種新型免疫抑制劑，可選擇性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，使DNA、RNA合成障礙，抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖，減少抗體的產(chǎn)生，還可減輕炎癥反應(yīng)，從而起到保護(hù)腎臟的作用。 Du等[14]對(duì)12例激素抵抗的HSPN患兒采用MMF治療，所有患兒均到達(dá)腎病水平蛋白尿，在口服潑尼松2周后開(kāi)始空腹口服MMF 20～25 mg/(kg·d)，早晚各1次，6個(gè)月后逐步減量，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后維持治療10～15個(gè)月停藥。隨訪2.3～5.5年(平均3.9年)，所有患兒尿蛋白均轉(zhuǎn)陰，腎功能正常，無(wú)復(fù)發(fā)，除了部分患兒有白細(xì)胞及肝酶升高外，無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，且在藥物減量后自行緩解。與CTX組比較無(wú)明顯差異，但降蛋白尿作用更明顯。杜悅等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于激素沖擊治療失敗的HSPN患兒，MMF組臨床緩解率達(dá)到100%(CTX組 80%)，降尿蛋白幅度大于CTX組，且近期毒副作用小，患兒耐受好。MMF在治療難治性HSPN取得了進(jìn)展，降蛋白尿作用優(yōu)于CTX，且毒副作用小，患兒耐受性好，逐漸被接受。但尚缺乏大樣本、多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，MMF對(duì)腎臟長(zhǎng)期影響尚需進(jìn)一步研究。

2.3 咪唑立賓 MZR的作用機(jī)制與MMF類似，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶和鳥(niǎo)苷酸合成，也可抑制S期的DNA和嘌呤的合成，選擇性抑制淋巴細(xì)胞增值，此外，還可以增強(qiáng)激素受體的轉(zhuǎn)錄活性[16]。MZR已廣泛用于治療各種腎病，包括IgA腎病、狼瘡性腎炎及腎病綜合征等，但對(duì)于治療兒童HSPN的相關(guān)研究較少。Kawasaki等[17]采用MP+尿激酶(UK)沖擊聯(lián)合MZR治療病理分級(jí)至少在Ⅲb以上的10例重癥HSPN患兒。靜脈滴注MP 30 mg/(kg·d)(max 1 g)，連續(xù)3 d；靜脈滴注UK 5 000 μ/(kg·d)(max180 000 μ)，連續(xù)7 d；同時(shí)口服MZR 5 mg/kg(max 150 mg)，每日1次，連服24個(gè)月。隨訪結(jié)果8例緩解，2例無(wú)效，且無(wú)效病例在初次活檢時(shí)病理分級(jí)均為Ⅳb，結(jié)果表明MP+UK沖擊聯(lián)合MZR療法對(duì)新月體﹤50%的HSPN患兒有效，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但對(duì)新月體﹥50%的HSPN患兒效果不明顯。因此，MZR對(duì)于治療重癥HSPN有一定療效，但仍需要大量臨床試驗(yàn)證實(shí)。

2.4 來(lái)氟米特 LEF是一種新型、毒性相對(duì)較低的免疫抑制劑，它可通過(guò)抑制嘧啶合成而抑制B細(xì)胞增殖，減少抗體產(chǎn)生；還可以抑制中性粒細(xì)胞的趨化和Th1細(xì)胞活化，發(fā)揮抗炎作用。LEF對(duì)狼瘡性腎炎有確切療效，但針對(duì)治療HSPN的研究，國(guó)內(nèi)外只有少量報(bào)道。王一冰等[18]對(duì)37例臨床表現(xiàn)為腎病綜合征型的HSPN患兒進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，LEF組用激素聯(lián)合LEF治療：口服LEF 1 mg/(kg·d) (max 40 mg/d)，每日1次，3 d后改為0.5 mg/(kg·d)，療程至少6個(gè)月；CTX組用激素聯(lián)合CTX沖擊治療，每2周一個(gè)療程，總的累積劑量≤150 mg/kg。6個(gè)月后兩組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但血尿緩解率LEF組(70.6%)顯著高于CTX組(28.6%)。LEF組出現(xiàn)2例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，2例上呼吸道感染；CTX組出現(xiàn)7例不良反應(yīng)，其中包括3例惡心、嘔吐等消化道癥狀以及肺炎、白細(xì)胞下降、肝功能損害和脫發(fā)各1例。結(jié)果說(shuō)明LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療腎病綜合征型HSPN與激素聯(lián)合CTX沖擊療法療效相當(dāng)，但在緩解血尿方面優(yōu)于CTX，且不良反應(yīng)少。趙慧媛[19]所進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也證實(shí)了LEF與CTX有相近的臨床療效。LEF作為一種新型免疫抑制劑，目前較少用于治療HSPN，但為治療提供了一種新的選擇。

3 雷公藤多苷

雷公藤多苷是中藥雷公藤的提取物，同時(shí)具有免疫抑制和抗炎作用作用[20]：雷公藤多苷在體內(nèi)可以抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖和活化，誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡；其中，雷公藤內(nèi)酯通過(guò)影響NF-κB的活力進(jìn)而產(chǎn)生免疫抑制作用，從而抑制整個(gè)機(jī)體的免疫反應(yīng)；此外，還可通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生而抑制炎癥細(xì)胞合成和分泌炎癥因子，發(fā)揮抗炎作用。雷公藤多苷為我國(guó)特有藥物，因此在國(guó)內(nèi)得到廣泛研究和應(yīng)用。王玉娟等[21]對(duì)104例急性腎炎型HSPN進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，對(duì)照組采用常規(guī)治療(潑尼松、雙嘧達(dá)莫及抗過(guò)敏等)；治療組在此基礎(chǔ)上加用雷公藤多苷1 mg/(kg·d)，分3次口服，總療程3～6個(gè)月。隨訪5個(gè)月～2年，結(jié)果治療組總有效率為96.0%，高于對(duì)照組的81.48%，且血尿、蛋白尿、高血壓等癥狀消退時(shí)間均短于對(duì)照組。治療組患兒庫(kù)欣征相對(duì)較輕，其中有7例出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，4例白細(xì)胞下降(均﹥3×109)，2例肝酶輕度升高，均得到有效控制。雷公藤多苷具有與激素類似的作用，而無(wú)激素的不良反應(yīng)，因此，受到臨床醫(yī)生的重視。周添標(biāo)等[22]對(duì)雷公藤多苷治療兒童HSPN進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷聯(lián)合激素治療，在降尿蛋白、降低復(fù)發(fā)率和升高血清蛋白方面優(yōu)于單用激素治療，兩者合用可減少激素用量，降低激素的不良反應(yīng)。但由于雷公藤多苷具有血液、肝腎及生殖系統(tǒng)等的不良反應(yīng)，在兒童中的應(yīng)用應(yīng)格外謹(jǐn)慎，做好家長(zhǎng)(監(jiān)護(hù)人)知情同意工作，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，盡量縮短療程和避免在青春期應(yīng)用。

總之，目前HSPN尚缺乏公認(rèn)的特效治療方法，新型免疫抑制劑為治療HSPN提供了更多選擇，但尚需進(jìn)一步觀察和大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。無(wú)論何種免疫抑制劑或是何種聯(lián)合治療方案，都要根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)和病理分級(jí)進(jìn)行選擇，還要特別強(qiáng)調(diào)早期和個(gè)體化用藥，以減少終末期腎病的發(fā)生，改善預(yù)后。

[1] De Almeida JL,Campos LM,Paim LB,et al.Renal involvement in Henoch-Schonlein purpura:a multivariate analysis of initial prognostic factors[J].Jornal De Pediatria,2007,83(3):259-266.

[2] Chartapisak W,Opastiraku SL,Willis NS,et al.Prevention and treatment of renal disease in Henoch-Sch?nlein purpura:a systematic review[J].Archives of Disease in Childhood,2009,94(2):132-137.

[3] 張瑩,夏正坤,高遠(yuǎn)賦,等.糖皮質(zhì)激素預(yù)防過(guò)敏性紫癜患兒腎損害隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析[J].中國(guó)循證兒科雜志,2012,7(5):349-353.

[4] 儲(chǔ)昭樂(lè),陳智,李章.糖皮質(zhì)激素預(yù)防兒童過(guò)敏性紫癜腎損害的Meta分析[J].臨床兒科雜志,2013,31(5):470-473.

[5] 李廣波,秦娜.甲潑尼龍治療腎病綜合征型紫癜性腎炎患兒[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2012,18(5):44-45.

[6] 盧莉敏,崔曉.大劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲基潑尼松龍沖擊治療過(guò)敏性紫癜性腎炎的療效分析[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師,2012,14(18):186-189.

[7] 趙丹,王君,李惠芳,等.兒童過(guò)敏性紫癜性腎炎藥物治療的Meta分析[J].中國(guó)循證兒科雜志,2007,2(2):88-101.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組.紫癜性腎炎的診治循證指南(試行) [J].中華兒科雜志,2009,47(12):911-913.

[9] Altugan FS,Ozen S,Aktay AN,et a1.Treatment of severe Henoch-Schonlein nephritis:Justifying more immunosuppression [J].Turk J Pediatr,2009,51(6):551-555.

[10]Shin JI,Park JM,Shin YH,et a1.Can azathioprine and steroids alter the progression of severe Henoeh-Sehonlein nephritis in children?[J].Pediatric Nephrology,2005,20(8):1087-1092.

[11]Gellermann J,Stefanidis CJ,Mitsioni A,et al.Successful treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome associated with WTl mutations [J].Pediatr Nephrol,2010,25(7):1285-1289.

[12]Jauhola O,Ronkainen J,Autio-Harmainen H,et al.Cyclosporine A vs.methylprednisolone for Henoc h-Sch?nlein nephritis:a randomized trial[J].Pediatr Nephrol,2011,26(12):2159-2166.

[13]Park JM,Won SC,Shin JI,et al.Cyclosporin A therapy for Henoch-Sch?nlein nephritis with nephrotic-range proteinuria[J].Pediatr Nephrol,2011,26(3):411-417.

[14]DU Y,Hou L,Zhao CG,et al.Treatment of children with Henoch-Sch?nlein purpura nephritis with mycophenolate mofetil[J].Pediatr Nephrol,2012,27(5):765-771.

[15]杜悅,吳玉斌,李心瑤.嗎替麥考酚酯與環(huán)磷酰胺沖擊療法治療兒童紫癜性腎炎的療效比較[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,39(5):352-355.

[16]Takahashi S,Wakui H,Gustafsson JA,et al.Functional interaction of the immunosuppressant mizoribine with the 14-3-3 protein[J].Biochem Biophys Res Commun,2000,274(1):87-92.

[17]Kawasaki Y,Suyama K,Hashimoto K,et al.Methylprednisolone pulse plus mizoribine in children with Henoch-Schoenlein purpura nephritis[J].Clin Rheumato1,2011,30 (4):529-535.

[18]王一冰,李強(qiáng),李晶,等.來(lái)氟米特與環(huán)磷酰胺治療HSPN效果比較[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志,2009,24(5):424-426.

[19]趙慧媛.來(lái)氟米特聯(lián)合激素治療過(guò)敏性紫癜性腎炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2011,5(23):1-3.

[20]黎磊石,劉志紅.中國(guó)腎臟病學(xué)[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2008:183l-1835.

[21]王玉娟,張立明,門光國(guó),等.雷公藤多苷聯(lián)合激素治療兒童紫癜性腎炎的臨床觀察[J].兒科藥學(xué)雜志,2012,18(6):24-26.

[22]周添標(biāo),覃遠(yuǎn)漢,蘇麗娜,等.雷公藤總苷和糖皮質(zhì)激素治療紫癜性腎炎的Meta分析[J].2010,25(17):1308-1312.

Progress of immunosuppressive agents in the treatment of henoch-schonlein purpura nephritis in children

SUN Zhi-cai,YANG Hua-bin*

(Department of Nephrology,Guangzhou Women and Children′s Medical Center of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510120,China)

Immunosuppressive agents are the main therapeutic strategies for severe Henoch-Schonlein purpura nephritis (HSPN),glucocorticoid is the first-line treatment for HSPN,especially for rapid progressive nephritis.Cyclophosphamide is proved effective.The other immunosuppressive agents include azathioprine,ciclosporin A,mycophenolate mofetil,mizoribine and leflunomide,which have some effects on nephrotic-range proteinuria,steroid-resistant and other severe HSPN.Tripterygium glycosides can reduce proteinuria and reduce the dosage of glucocorticoid.Without an accepted and specific treatment currently,the new immunosuppressive agents offer more choices to treat HSPN,but still need more large sample randomized controlled trials (RCTS) to study.

Henoch-Schonlein purpura nephritis;Immunosuppressive agents;Treatment

2013-08-16

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市婦女兒童醫(yī)療中心腎內(nèi)科，廣州 510120

廣東省科技廳基金項(xiàng)目(200883090)

*通信作者