抗糖尿病治療對(duì)骨組織的安全性

安洪亮，程 敏，馬宗強(qiáng)，時(shí)友忠

·綜述·

抗糖尿病治療對(duì)骨組織的安全性

安洪亮，程 敏，馬宗強(qiáng)，時(shí)友忠*

糖尿病與骨質(zhì)疏松都是代謝性疾病，患病機(jī)制有著密切聯(lián)系。糖尿病能引起骨質(zhì)疏松，而抗糖尿病治療從分子水平和能量代謝的角度也會(huì)對(duì)骨組織產(chǎn)生影響。本文綜述了抗糖尿病治療對(duì)骨組織影響的相關(guān)證據(jù)和可能的病理機(jī)制，為臨床安全用藥提供參考。

骨折；抗糖尿病治療；骨質(zhì)疏松；糖尿病

0 引言

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)和骨質(zhì)疏松(Osteoporosis，OP)是兩種常見(jiàn)的疾病，有著許多共同特點(diǎn)，發(fā)病機(jī)制上也密切相關(guān)，在發(fā)病趨勢(shì)上都有著隨年齡的增加而升高的特點(diǎn)?；诜肿铀降墓谴x和能量代謝的關(guān)聯(lián)預(yù)示著抗糖尿病治療也會(huì)影響到骨代謝，多項(xiàng)臨床研究也證實(shí)，降糖藥物對(duì)骨代謝有著不同的影響。本文將綜述現(xiàn)有的抗糖尿病治療對(duì)骨組織影響的研究進(jìn)展。

1 糖尿病與骨質(zhì)疏松

高水平的血糖可導(dǎo)致滲透性利尿，影響能量代謝，導(dǎo)致血清磷、鈣濃度降低，而低血鈣及低血鎂又會(huì)促使甲狀旁腺功能亢進(jìn)，使得甲狀旁腺素分泌增多，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，使磷、鈣動(dòng)員增加，骨質(zhì)脫鈣，骨密度(Bone mineral density，BMD)隨之下降，最終導(dǎo)致OP。此外，高血糖環(huán)境能抑制細(xì)胞對(duì)鈣的攝取，使礦化結(jié)節(jié)中沉積的鈣質(zhì)減少，最終導(dǎo)致BMD下降[1]。DM和OP性骨折在老年患者中有著很高的死亡率和發(fā)病率。數(shù)據(jù)顯示，OP性骨折風(fēng)險(xiǎn)與DM密切關(guān)聯(lián)。1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病原因不同，對(duì)骨代謝的影響也存在差異。T1DM患者BMD降低，而T2DM患者BMD則在正?；蛏叩内厔?shì)[2]。在美國(guó)和歐洲進(jìn)行的16個(gè)不同對(duì)照研究中顯示，T2DM患者髖關(guān)節(jié)骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍，男性、女性患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative risk ，RR)分別為2.8、2.1[3]。日本的一項(xiàng)研究表明，T2DM患者，包括女性(比值比Odds ratio，OR=1.83，P= 0.01)和男性(OR= 4.73，P= 0.001)，脊椎骨折率都有所增加[4]。糖尿病并發(fā)癥如糖尿病眼病和腎臟疾病、神經(jīng)病變等都會(huì)增加患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)檫@些并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致患者更容易出現(xiàn)跌倒等外傷(RR= 1.64)[5]。

2 降糖藥物與骨質(zhì)疏松

2.1 噻唑烷二酮類(lèi)藥物(Thiazolidinediones，TZDs) TZDs是過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體(PPARγ)激動(dòng)劑，具有增加胰島素敏感性的作用。TZDs對(duì)T2DM患者骨組織影響的報(bào)道最早見(jiàn)于一項(xiàng)糖尿病轉(zhuǎn)歸和進(jìn)展試驗(yàn)(ADOPT)[6]，這項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)考察不同藥物對(duì)新診斷T2DM患者的長(zhǎng)期血糖控制情況，共有1 840例女性患者和2 511例男性患者參加，服用藥物有羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲。經(jīng)過(guò)4年的試驗(yàn)，結(jié)果顯示，羅格列酮組女性患者骨折發(fā)生率為15.1%，顯著高于二甲雙胍組(7.3%)和格列本脲組(7.7%)。與二甲雙胍組相比，羅格列酮組的骨折RR值為1.81(95%CI：1.17～2.80)，而與格列本脲組相比，RR值為2.13(95%CI：1.30～3.51)。在骨折發(fā)生部位方面，主要集中在下肢和足部，而椎骨骨折沒(méi)有在此次試驗(yàn)中進(jìn)行考察。在性別方面，男性患者沒(méi)有增加骨折的發(fā)生率，試驗(yàn)分析稱(chēng)，女性患者血漿1型膠原末端肽(C-terminal cross-linking telopeptides of type 1 collagen，CTX)濃度增加可能是導(dǎo)致性別差異的原因。另外一項(xiàng)在英國(guó)進(jìn)行的大型臨床試驗(yàn)(GPRD)顯示，TZDs增加患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)與年齡、性別無(wú)關(guān)，與對(duì)照組相比，TZDs組股骨骨折風(fēng)險(xiǎn)校正后的OR為4.54，肱骨為2.12，前臂和腕骨為2.90[7]。吡格列酮和羅格列酮同屬TZDs類(lèi)藥物，一項(xiàng)為期16周的對(duì)多囊卵巢綜合征患者的前瞻性研究顯示，吡格列酮能降低患者BMD，16周試驗(yàn)結(jié)束后，患者腰椎骨BMD降低1.1%，股骨、脛骨BMD降低1.4%[8]。另外一項(xiàng)旨在考察吡格列酮在大血管事件中作用的臨床研究(PRO active)也發(fā)現(xiàn)，在對(duì)受試者持續(xù)隨訪(fǎng)34.5個(gè)月后，吡格列酮組女性患者的骨折發(fā)生率達(dá)到5.1%，顯著高于對(duì)照組的2.5%，骨折部位常見(jiàn)于下肢、前臂和腕骨[9]。將相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，可以看出：①TZDs類(lèi)藥物對(duì)骨組織代謝存在影響；②老齡患者和女性患者存在骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高，但有些試驗(yàn)指出其并不存在性別差異；③骨折風(fēng)險(xiǎn)與療程呈正比關(guān)系。

TZDs類(lèi)藥物引起骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：①激活PPARγ[10]。TZDs類(lèi)藥物藥理作用是通過(guò)激動(dòng)PPARγ來(lái)增加組織對(duì)胰島素的敏感性。而PPARγ及配體是影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)分化與成熟的調(diào)控因子，它可以通過(guò)降低骨鈣素、骨形成蛋白2等成骨細(xì)胞特異性成熟因子的表達(dá)，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的凋亡，抑制成骨細(xì)胞的分化，最終導(dǎo)致骨丟失。②性激素的分泌[11]。主要對(duì)女性患者有影響，TZDs可以通過(guò)抑制作為絕經(jīng)后女性雌激素主要來(lái)源的芳香酶途徑，抑制卵巢中雌二醇和雄激素的合成，刺激孕激素的產(chǎn)生，并可改善多囊卵巢綜合征患者的高雄激素血癥。這些激素的作用可能對(duì)骨代謝有負(fù)面作用，這也可以部分解釋為什么TZDs對(duì)女性骨折的影響大于男性。

2.2 二甲雙胍 二甲雙胍可以增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用，改善胰島素抵抗及脂代謝，另外還能抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的生成，是目前T2DM患者使用最廣泛的藥物。一項(xiàng)包括124 655名骨折患者和373 962名正常人的大型藥物流行病學(xué)的對(duì)照研究顯示，二甲雙胍的使用降低了患者各部位骨折的風(fēng)險(xiǎn)，校正骨折史、飲酒、吸煙等危險(xiǎn)因素后，二甲雙胍組降低了19%的骨折風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.81，95%CI，0.71～0.94)。在體外的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠刺激大鼠成骨細(xì)胞的增殖和分化，具有直接的促進(jìn)成骨作用[12]。有實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠?qū)SC有分化和誘導(dǎo)作用[3,13]，MSC可以分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等，最終促進(jìn)骨組織的形成。二甲雙胍還能夠激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMPK)通路，Kanazawa等[14]用二甲雙胍干預(yù)MC3T3E1細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其AMPK磷酸化水平呈濃度和時(shí)間依賴(lài)性升高，同時(shí)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2mRNA的表達(dá)增加。而eNOS和BMP-2都是骨代謝的重要因子，對(duì)刺激骨細(xì)胞的分化和骨重建有重要意義。這些文獻(xiàn)都表明，二甲雙胍可能對(duì)成骨細(xì)胞的增殖、分化、礦化以及抑制破骨細(xì)胞活性都有一定作用，從而降低T2DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 胰島素 動(dòng)物研究顯示，在大鼠的骨細(xì)胞培養(yǎng)中，胰島素可以刺激成骨細(xì)胞的增殖，在糖尿病大鼠骨折模型試驗(yàn)中，注射胰島素顯示，其可以刺激骨細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)軟骨組織的生成和礦化并促進(jìn)骨折的愈合[15]。人體內(nèi)注射外源性胰島素對(duì)骨組織的影響在文獻(xiàn)中存在分歧。根據(jù)一項(xiàng)老年女性糖尿病患者OP性骨折的研究表明，接受胰島素治療的患者比不接受的患者和非糖尿病者在足部骨折方面有高達(dá)2倍的風(fēng)險(xiǎn)(RR=2.66)[16]。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，使用胰島素治療可以增加絕經(jīng)期婦女椎骨骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(OR= 2.27，P= 0.012)[17]。一項(xiàng)在美國(guó)羅徹斯特的病例對(duì)照研究提示，胰島素治療與糖尿病患者骨折的發(fā)生率顯著相關(guān)(OR=1.77，95%CI：1.05～2.97)，更進(jìn)一步的分析顯示，在男性患者中該相關(guān)性更為明顯(OR=3.20，95%CI：1.32～7.74)，并且,即使同時(shí)使用口服降糖藥物進(jìn)行校正，該相關(guān)性依然存在[18]。但是根據(jù)一項(xiàng)在丹麥進(jìn)行的大范圍的調(diào)查卻顯示，使用胰島素并不影響糖尿病患者的骨折發(fā)生率，而且能夠減少髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

2.4 磺酰脲類(lèi)藥物 磺酰脲類(lèi)藥物通過(guò)刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素發(fā)揮降糖作用。ADOPT實(shí)驗(yàn)顯示，此類(lèi)藥物對(duì)骨組織和骨折風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響[15]，但是格列本脲能夠降低血漿中1型前膠原前肽(Procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP)的濃度。日本的一項(xiàng)研究卻顯示，此類(lèi)藥物可顯著降低絕經(jīng)期婦女椎骨骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.48，P=0.018)[20]。根據(jù)目前的臨床資料，磺酰脲類(lèi)藥物對(duì)骨組織的作用還有分歧，但不會(huì)增加T2DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

胰島素及磺酰脲類(lèi)藥物均能增加血漿中的胰島素水平，但它們的影響可能不同。具體的機(jī)制尚不清楚，但以下幾項(xiàng)可能是其中的影響因素：①外源性胰島素的吸收代謝與內(nèi)源性胰島素存在差異，因而對(duì)骨組織產(chǎn)生的作用也有差別；②使用胰島素治療的患者可能增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致其跌倒的風(fēng)險(xiǎn)增加，從而引發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加；③磺酰脲類(lèi)藥物刺激內(nèi)源性胰島素的分泌，經(jīng)門(mén)靜脈直接促進(jìn)肝臟合成并分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1。有文獻(xiàn)顯示，IGF-1與絕經(jīng)期T2DM患者椎骨骨折有關(guān)[19，21]。因此，磺酰脲類(lèi)藥物可能是通過(guò)增加IGF-1的分泌而發(fā)揮對(duì)骨組織的保護(hù)作用。

2.5 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類(lèi)似物和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑 GLP-1類(lèi)似物和DPP-4抑制劑分別于2005年和2006年上市，都是通過(guò)腸促胰島素為基礎(chǔ)的治療來(lái)發(fā)揮降糖作用。一項(xiàng)薈萃分析表明，在28項(xiàng)有關(guān)GLP-1藥物的臨床試驗(yàn)中，有11 880例使用DPP-4抑制劑的患者和9 175例服用對(duì)照組藥物的患者，試驗(yàn)中共出現(xiàn)了63例骨折。在排除相關(guān)影響因子外，該分析得出結(jié)論：DPP-4抑制劑可以減少骨折發(fā)生率，對(duì)骨組織有保護(hù)作用，發(fā)揮這一作用的不是其降糖作用所致，更可能是由于增加了GLP-1及胃腸道激素所致[22]。

2.6 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑 SGLT2抑制劑是最近開(kāi)發(fā)的新型降糖藥物，僅在美國(guó)和歐洲上市了兩種藥物Dapagliflozin和Canagliflozin，它們通過(guò)選擇性地抑制SGLT2，能顯著降低機(jī)體對(duì)葡萄糖的重吸收，通過(guò)增加尿糖的排出從而降低血糖水平。在一項(xiàng)由165名受試者參與的為期50周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，無(wú)論是男性患者還是絕經(jīng)期女性患者，與使用安慰劑相比，SGLT2抑制劑組在P1NP、CTX和BMD方面都沒(méi)有顯著變化，說(shuō)明對(duì)骨組織的代謝沒(méi)有影響。但由于此類(lèi)藥物上市時(shí)間很短，對(duì)糖尿病患者骨組織的影響還有待進(jìn)一步的大范圍臨床觀察[23]。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，目前抗糖尿病藥物治療對(duì)患者骨代謝有一定的影響。TZDs類(lèi)藥物可增加患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，尤其是女性患者風(fēng)險(xiǎn)更高，二甲雙胍具有多種作用途徑可以降低患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，胰島素可增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，而磺酰脲類(lèi)藥物可能有一定的降低骨質(zhì)疏松的作用，但作用存在分歧，腸促胰島素類(lèi)藥物目前顯示存在保護(hù)骨組織的作用，具有一定的潛能，而最新的SGLT2抑制劑對(duì)骨代謝沒(méi)有影響。通過(guò)這些總結(jié)，可以提示臨床醫(yī)師在選擇降糖藥物時(shí)，也應(yīng)關(guān)注其對(duì)患者骨組織的影響和安全性。

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Safety of antidiabetic therapies on bone

AN Hong-liang,CHENG Min,MA Zong-qiang,SHI You-zhong*

(Shanghai Meishan Hospital,Nanjing 210039,China)

Objective Osteoporosis and diabetes share many features including genetic predispositions and molecular mechanisms.The linkage between the two chronic diseases,which stems from overlapping molecular controls involved in bone homeostasis and energy metabolism,creates a possibility that certain antidiabetic therapies may affect bone.Bone should be considered as a vital target for therapies that modulate energy metabolism.This review is summarizing available data on the skeletal effects of clinically approved antidiabetic therapies.

Fractures;Antidiabetic therapy;Osteoporosis;Diabetes mellitus

2013-06-22

上海梅山醫(yī)院藥劑科，南京 210039

上海梅山鋼鐵公司課題(mky13-008)

*通信作者