藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）檢查指南

文 叢駱駱 等

北京市食品藥品監(jiān)督管理局

（接12 月下）

（七）包裝操作的詳細(xì)情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號(hào)。

（八）所用印刷包裝材料的實(shí)樣，并印有批號(hào)、有效期及其他打印內(nèi)容；不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內(nèi)容的復(fù)制品。

（九）對(duì)特殊問(wèn)題或異常事件的記錄，包括對(duì)偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說(shuō)明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。

（十）所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫(kù)的數(shù)量、實(shí)際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。

企業(yè)所制定的批包裝記錄是否包含本條款要求。

第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄

第一百八十一條 操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：題目、編號(hào)、版本號(hào)、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制定人、審核人、批準(zhǔn)人的簽名并注明日期，標(biāo)題、正文及變更歷史。

企業(yè)所編制的操作規(guī)程是否包含上述要求的內(nèi)容，并與企業(yè)文件管理規(guī)程要求一致。

第一百八十二條 廠房、設(shè)備、物料、文件和記錄應(yīng)當(dāng)有編號(hào)（或代碼），并制定編制編號(hào)（或代碼）的操作規(guī)程，確保編號(hào)（或代碼）的唯一性。

1.是否制定有關(guān)編號(hào)（或代碼）的操作規(guī)程，能確保所編制的編號(hào)（或代碼）是唯一的。

2.檢查企業(yè)編制的廠房、設(shè)備、物料、文件和記錄的編號(hào)（或代碼）是否唯一。

3.是否規(guī)定負(fù)責(zé)編制編號(hào)（或代碼）的部門或人員及相應(yīng)的職責(zé)。

第一百八十三條 下述活動(dòng)也應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的操作規(guī)程，其過(guò)程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。

（一）確認(rèn)和驗(yàn)證。

（二）設(shè)備的裝配和校準(zhǔn)。

（三）廠房和設(shè)備的維護(hù)、清潔和消毒。

（四）培訓(xùn)、更衣及衛(wèi)生等與人員相關(guān)的事宜。

（五）環(huán)境監(jiān)測(cè)。

（六）蟲(chóng)害控制。

（七）變更控制。

（八）偏差處理。

（九）投訴。

（十）藥品召回。

（十一）退貨。

檢查企業(yè)所制定的本條款相應(yīng)的操作規(guī)程的執(zhí)行，均有相應(yīng)的記錄。

第九章 生產(chǎn)管理

檢查核心

檢查員在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)應(yīng)充分考慮以下三個(gè)方面在藥品生產(chǎn)企業(yè)是否能夠有效執(zhí)行。

1.生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)要求。

2.是否采取有效措施最大限度減少生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。

3.藥品生產(chǎn)和監(jiān)控過(guò)程能否確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。

第一節(jié) 原則

第一百八十四條 所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊(cè)批準(zhǔn)的要求。

工藝規(guī)程和操作規(guī)程是藥品生產(chǎn)和包裝操作的依據(jù)，是確保產(chǎn)品質(zhì)量的操作標(biāo)準(zhǔn)。

工藝規(guī)程是指為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品而制定的一個(gè)或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)（規(guī)程中建議定義關(guān)鍵工藝參數(shù)，以關(guān)鍵工藝參數(shù)確定變更、偏差的級(jí)別，進(jìn)行處理）和條件、加工說(shuō)明（包括中間控制）、注意事項(xiàng)等內(nèi)容。（引自規(guī)范第三百一十二條第（十六）款）

工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊(cè)批準(zhǔn)工藝為依據(jù)并應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)，若有重大變更應(yīng)符合注冊(cè)法規(guī)要求并受控。

操作規(guī)程是指經(jīng)批準(zhǔn)用來(lái)指導(dǎo)設(shè)備操作、維護(hù)與清潔、驗(yàn)證、環(huán)境控制、取樣和檢驗(yàn)等藥品生產(chǎn)活動(dòng)的通用性文件（引自規(guī)范第三百一十二條第（三）款），操作規(guī)程應(yīng)涵蓋藥品生產(chǎn)和質(zhì)量全過(guò)程。

1.參考年度生產(chǎn)匯總，選定2 ～3個(gè)品種（包括非常年、常年生產(chǎn)品種）的工藝規(guī)程，確認(rèn)是否按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行編制，是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并得到質(zhì)量管理部門的審核確認(rèn)，規(guī)程內(nèi)容是否符合藥品GMP規(guī)范“文件管理”中第170 條要求。

2.可抽查相應(yīng)品種不同版本的批生產(chǎn)記錄與工藝規(guī)程及相應(yīng)的操作規(guī)程進(jìn)行比對(duì)：確認(rèn)是否按照工藝規(guī)程及操作規(guī)程要求進(jìn)行操作；明確處方、工藝流程有無(wú)變更；工藝參數(shù)有無(wú)變更，若有變更，查看相應(yīng)變更記錄，明確是否符合變更管理程序，是否符合相關(guān)注冊(cè)法規(guī)要求（必要時(shí)）。

3.現(xiàn)場(chǎng)查看員工操作能否按照操作規(guī)程要求執(zhí)行，進(jìn)一步確認(rèn)工藝規(guī)程及操作規(guī)程的可行性和執(zhí)行效果。

4.現(xiàn)場(chǎng)查看各種生產(chǎn)操作行為能否及時(shí)記錄，操作人員是否按照工藝規(guī)程操作。

無(wú)菌藥品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“無(wú)菌藥品”附錄第2 條、第3 條、第61 條和第62條的要求。

1.本附錄適用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。

2.無(wú)菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無(wú)菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無(wú)菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無(wú)菌檢查）。

3.無(wú)菌藥品應(yīng)當(dāng)盡可能采用加熱方式進(jìn)行最終滅菌，最終滅菌產(chǎn)品中的微生物存活概率（即無(wú)菌保證水平，SAL）不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進(jìn)行最終滅菌的，通常標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0值應(yīng)當(dāng)大于8 分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。對(duì)熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，可采用無(wú)菌生產(chǎn)操作或過(guò)濾除菌的替代方法。

4.可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過(guò)濾除菌的方式進(jìn)行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“原料藥”附錄第1 條和第2 條的要求。

1.本附錄適用于非無(wú)菌原料藥生產(chǎn)及無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中非無(wú)菌生產(chǎn)工序的操作。

2.原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求一致。

生物制品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“生物制品”附錄第1 ～3 條和第37 條的要求。

1.生物制品的制備方法是控制產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。采用下列制備方法的生物制品屬本附錄適用的范圍：（1）微生物和細(xì)胞培養(yǎng)，包括DNA 重組或雜交瘤技術(shù)；（2）生物組織提?。唬?）通過(guò)胚胎或動(dòng)物體內(nèi)的活生物體繁殖。

2.本附錄所指生物制品包括：細(xì)菌類疫苗（含類毒素）、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、酶、按藥品管理的體內(nèi)及體外診斷制品，以及其它生物活性制劑，如毒素、抗原、變態(tài)反應(yīng)當(dāng)原、單克隆抗體、抗原抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑及微生態(tài)制劑等。

3.生物制品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)符合本附錄要求和國(guó)家相關(guān)規(guī)定。

4.種子批或細(xì)胞庫(kù)和成品之間的傳代數(shù)目（倍增次數(shù)、傳代次數(shù)）應(yīng)當(dāng)與已批準(zhǔn)注冊(cè)資料中的規(guī)定一致，不應(yīng)隨生產(chǎn)規(guī)模變化而改變。

中藥制劑

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足中藥制劑附錄第1 條、第2 條和第4 條的要求。

1.本附錄適用于中藥材前處理、中藥提取和中藥制劑的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存、發(fā)放和運(yùn)輸。

2. 民族藥參照本附錄執(zhí)行。

3.中藥材來(lái)源應(yīng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。

第一百八十五條 應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。

批次管理是藥品生產(chǎn)控制的一種方法，通過(guò)合理的批次設(shè)定，便于對(duì)某一數(shù)量或某一時(shí)間段生產(chǎn)產(chǎn)品的過(guò)程和質(zhì)量均一性進(jìn)行控制。企業(yè)應(yīng)考慮自身品種、設(shè)備特點(diǎn)和法規(guī)要求合理劃分批次?？赡苡斜匾獙⒁慌a(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個(gè)均一的批，也可能若干合格小批混合形成一個(gè)混合批。

依照第三百一十二條第(二十七)款要求：經(jīng)一個(gè)或若干加工過(guò)程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品為一批。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個(gè)均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對(duì)應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。

1.查看企業(yè)是否制定劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程。

2.抽查不同制劑產(chǎn)品是否符合相應(yīng)的批次劃分原則，批次劃分可以考慮第三百一十二條第(二十七)款，但不限于以下原則：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

3.現(xiàn)場(chǎng)檢查關(guān)鍵設(shè)備生產(chǎn)能力（例：總混機(jī)、稀配罐、均質(zhì)機(jī)等）能否符合批次劃分操作規(guī)程。

4.查看批生產(chǎn)記錄，生產(chǎn)批量是否符合批次劃分操作規(guī)程。

無(wú)菌制劑

批次劃分原則應(yīng)同時(shí)滿足“無(wú)菌制劑”附錄項(xiàng)下第60 條要求。

除另有規(guī)定外，無(wú)菌藥品批次劃分的原則。

1.大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯。

2.粉針劑以一批無(wú)菌原料藥在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

3.凍干產(chǎn)品以同一批配制的藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

4.眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

原料藥

生產(chǎn)批次劃分原則應(yīng)同時(shí)滿足“原料藥”附錄項(xiàng)下第32 條要求。

生產(chǎn)批次的劃分原則。

1.連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

2.間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

生物制品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“生物制品”附錄第43 條要求。

按照《中華人民共和國(guó)藥典》中的“生物制品分批規(guī)程”對(duì)生物制品分批并編制批號(hào)。

制品的批及亞批編制應(yīng)使整個(gè)工藝過(guò)程清晰并易于追溯，以最大限度地保證每批制品被加工處理的過(guò)程是一致的。

另外，生物制品生產(chǎn)過(guò)程中單次收獲物、原液、半成品等批次劃分應(yīng)符合藥典中生物制品術(shù)語(yǔ)及名詞解釋項(xiàng)下相關(guān)要求及相應(yīng)品種的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，確保各工序產(chǎn)品的可追溯性，如《中華人民共和國(guó)藥典》（2010 年版三部）的“生物制品分批規(guī)程”中規(guī)定。

1.亞批

單一批號(hào)的亞批編制應(yīng)僅限于以下允許制定亞批的一種情況。

1.1 半成品配制后，在分裝至終容器之前，如須分裝至中間容器，應(yīng)按中間容器劃分為不同批或亞批。

1.2 半成品配制后，如采用不同過(guò)濾器過(guò)濾，應(yīng)按濾器劃分為不同批或亞批。

1.3 半成品配制后直接分裝至終容器時(shí)，如采用不同分裝機(jī)進(jìn)行分裝，應(yīng)按分裝機(jī)劃分為不同批或亞批。

1.4 半成品配制后經(jīng)同一臺(tái)分裝機(jī)分裝至終容器，采用不同凍干機(jī)進(jìn)行凍干，應(yīng)按分裝機(jī)劃分為不同批或亞批。

2.成品批

成品批號(hào)應(yīng)在半成品配制后確定，成品批次劃分原則應(yīng)符合無(wú)菌制劑中批次劃分原則；非同日或同次配制、混合、稀釋、過(guò)濾的半成品不得作為一批。

中藥制劑

中藥制劑生產(chǎn)一般包括中藥前處理、中藥提取、制劑生產(chǎn)3 個(gè)環(huán)節(jié)，企業(yè)應(yīng)根據(jù)本企業(yè)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的中藥前處理和中藥提取批次劃分原則；制劑生產(chǎn)環(huán)節(jié)批次劃分應(yīng)滿足但不限于正文中規(guī)定的批次劃分原則。

第一百八十六條 應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號(hào)和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號(hào)。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開(kāi)始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。

批號(hào)是用于識(shí)別一個(gè)特定批的具有唯一性的數(shù)字和（或）字母的組合。為便于追溯生產(chǎn)批次，企業(yè)應(yīng)編制唯一性、簡(jiǎn)單、易于識(shí)別的批號(hào)管理規(guī)程，明確各工序批號(hào)編制原則和管理記錄要求；應(yīng)根據(jù)劑型特點(diǎn)合理明確生產(chǎn)日期的確定原則。

1.企業(yè)是否建立操作規(guī)程，規(guī)范中間產(chǎn)品（包括細(xì)胞或病毒原液）、待包裝產(chǎn)品或成品批號(hào)編制原則，是否能夠體現(xiàn)唯一性；是否建立操作規(guī)程，明確藥品生產(chǎn)日期確定的原則。

2.生產(chǎn)日期確定原則是否符合規(guī)范、附錄及法規(guī)要求，如：不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開(kāi)始日期；不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期；對(duì)于回收處理后的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定本批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期；混合批次原料藥的生產(chǎn)日期應(yīng)為參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期等。

3.企業(yè)有無(wú)措施確保給定的產(chǎn)品批號(hào)的唯一性，查看實(shí)際執(zhí)行情況。

4.現(xiàn)場(chǎng)查看是否按照操作規(guī)程要求設(shè)定生產(chǎn)批號(hào)、確定生產(chǎn)日期。

生物制品

按照《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版三部）的“生物制品分批規(guī)程”要求：生物制品批號(hào)和亞批號(hào)的編制應(yīng)符合相應(yīng)的要求；同一批號(hào)的制品，應(yīng)來(lái)源一致、質(zhì)量均一；同一制品的批號(hào)不得重復(fù)；同一制品不同規(guī)格不應(yīng)采用同一批號(hào)；成品批號(hào)應(yīng)在半成品配制后確定，配制日期即為生產(chǎn)日期。

生物制品原液的生產(chǎn)日期應(yīng)按照相關(guān)要求確定，如具體品種經(jīng)批準(zhǔn)的制造檢定規(guī)程或《中華人民共和國(guó)藥典》（2010年版三部）中各論。

第一百八十七條 每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無(wú)潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后，方可按照正常產(chǎn)品處理。

進(jìn)行物料平衡控制是避免或及時(shí)發(fā)現(xiàn)差錯(cuò)或混淆的有效手段，在每個(gè)品種的關(guān)鍵生產(chǎn)和包裝工序應(yīng)明確規(guī)定物料平衡的計(jì)算方法和合格限度要求。對(duì)出現(xiàn)異常情況時(shí)應(yīng)按照偏差處理程序進(jìn)行調(diào)查分析。

產(chǎn)量是衡量工藝穩(wěn)定性的一個(gè)重要手段，應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果明確產(chǎn)量范圍，當(dāng)超出設(shè)定范圍時(shí)進(jìn)行偏差調(diào)查。根據(jù)所生產(chǎn)劑型的特點(diǎn)，企業(yè)多計(jì)算成品率或收率，用以反映工藝的穩(wěn)定性和控制成本。

1.企業(yè)在工藝規(guī)程或批生產(chǎn)記錄中是否對(duì)每個(gè)品種各關(guān)鍵生產(chǎn)工序明確物料平衡的計(jì)算方法及限度要求，物料平衡限度制定是否合理并有依據(jù)（如源于工藝驗(yàn)證、產(chǎn)品質(zhì)量回顧）。

2.檢查企業(yè)是否按照規(guī)定要求進(jìn)行產(chǎn)量和物料平衡計(jì)算，當(dāng)物料平衡超出規(guī)定限度時(shí)企業(yè)是否按照偏差處理程序?qū)ζ钋闆r進(jìn)行處理、分析，分析是否充分。存在潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的有無(wú)放行。

3.對(duì)于原料藥、中藥提取、生物制品原液制備等工序，一般以計(jì)算收率的方式，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行控制。

4.對(duì)物料平衡的確認(rèn)，有無(wú)質(zhì)量管理部門或車間主管人員的審核。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足原料藥附錄第28 條第（四）款要求。

應(yīng)當(dāng)將生產(chǎn)過(guò)程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來(lái)確定。應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進(jìn)行調(diào)查，確定偏差對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。

第一百八十八條 不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒(méi)有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。

1.企業(yè)有無(wú)文件明確規(guī)定，不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一操作間同時(shí)進(jìn)行。

2.現(xiàn)場(chǎng)檢查若一個(gè)房間內(nèi)有多臺(tái)設(shè)備的，可查看設(shè)備使用日志、批生產(chǎn)記錄、出入庫(kù)臺(tái)賬等記錄，檢查是否有同時(shí)生產(chǎn)多個(gè)品種或規(guī)格藥品的情況。

3.若有同時(shí)生產(chǎn)操作的情況，企業(yè)是否有足夠的措施避免發(fā)生混淆或交叉污染的可能（如密閉轉(zhuǎn)移系統(tǒng)及可靠的管理手段），并應(yīng)確保制定的措施合理且經(jīng)過(guò)評(píng)估。

第一百八十九條 在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。

生產(chǎn)是指從物料的傳遞、加工、包裝、貼簽、質(zhì)量控制、放行、儲(chǔ)存、銷售發(fā)放等一系列相關(guān)的控制活動(dòng)，因此生產(chǎn)的各個(gè)階段均應(yīng)采取措施保護(hù)產(chǎn)品和物料免受污染。對(duì)無(wú)菌制劑而言，重點(diǎn)是在于無(wú)菌保證、細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒污染的控制。

1.企業(yè)是否根據(jù)生產(chǎn)品種的劑型特點(diǎn)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，對(duì)生產(chǎn)的各個(gè)階段采取措施，以保護(hù)產(chǎn)品和物料免微生物和其他污染。

1.1 生產(chǎn)前物料或產(chǎn)品的轉(zhuǎn)運(yùn)有無(wú)防止污染和交叉污染的措施，如：待加工物料或產(chǎn)品質(zhì)量及儲(chǔ)存條件儲(chǔ)存期限是否符合生產(chǎn)工藝要求；生產(chǎn)用的設(shè)備、容器是否已清潔或消毒，在規(guī)定的條件下儲(chǔ)存、在清潔和消毒效期內(nèi)使用；車間潔凈級(jí)別是否符合生產(chǎn)工藝要求，生產(chǎn)車間清場(chǎng)是否符合要求；環(huán)境監(jiān)控是否符合要求，不會(huì)對(duì)物料或產(chǎn)品造成不良影響。

1.2 操作規(guī)程中是否明確藥品生產(chǎn)過(guò)程中，物料、中間產(chǎn)品在流轉(zhuǎn)過(guò)程中應(yīng)采取的避免混淆和污染的措施（如人員更衣、人員操作行為、密閉轉(zhuǎn)移控制等）；必要時(shí)是否明確關(guān)鍵工序的操作時(shí)間。

1.3 操作規(guī)程中是否明確生產(chǎn)結(jié)束后產(chǎn)品和物料在工藝要求的條件下儲(chǔ)存，儲(chǔ)存條件是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)，查看相關(guān)的驗(yàn)證文件。

2.現(xiàn)場(chǎng)檢查企業(yè)在生產(chǎn)各階段是否按照操作規(guī)程的要求采取適當(dāng)?shù)拇胧疾齑胧┦欠裼行А?/p>

無(wú)菌制劑

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足無(wú)菌制劑附錄第51 ～59 條的要求。

1.當(dāng)無(wú)菌生產(chǎn)正在進(jìn)行時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動(dòng)。應(yīng)當(dāng)減少人員走動(dòng)，避免劇烈活動(dòng)散發(fā)過(guò)多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，環(huán)境的溫濕度應(yīng)當(dāng)保證操作人員的舒適性。

2.應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。

3.潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料，在無(wú)菌生產(chǎn)的過(guò)程中，不得使用此類容器和物料。

4.應(yīng)當(dāng)采取各種措施減少最終產(chǎn)品的微粒污染。

5.最終清洗后包裝材料、容器和設(shè)備的處理應(yīng)當(dāng)避免被再次污染。

6.應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。

7.應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開(kāi)始配制到滅菌（或除菌過(guò)濾）的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。

8.應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。

9.無(wú)菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過(guò)雙扉滅菌柜進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足原料藥附錄第43 條、第47 條第（一）至（三）和第（五）至（九）款、第48 條的要求。

1.采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)過(guò)程中采取防止微生物污染的措施。

2.采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥在菌種培養(yǎng)或發(fā)酵階段應(yīng)滿足以下要求。

2.1 在無(wú)菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體，應(yīng)當(dāng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作的，應(yīng)當(dāng)有控制措施避免污染。

2.2 當(dāng)微生物污染對(duì)原料藥質(zhì)量有影響時(shí)，敞口容器的操作應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)目刂骗h(huán)境下進(jìn)行。

2.3 操作人員應(yīng)當(dāng)穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時(shí)采取特殊的防護(hù)措施。

2.4 必要時(shí)，發(fā)酵設(shè)備應(yīng)當(dāng)清潔、消毒或滅菌。

2.5 菌種培養(yǎng)基使用前應(yīng)當(dāng)滅菌。

2.6 應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測(cè)各工序微生物污染的操作規(guī)程，并規(guī)定所采取的措施，包括評(píng)估微生物污染對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定消除污染使設(shè)備恢復(fù)到正常的生產(chǎn)條件，處理被污染的生產(chǎn)物料時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)發(fā)酵過(guò)程中檢出的外源微生物進(jìn)行鑒別，必要時(shí)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

2.7 應(yīng)當(dāng)保存所有微生物污染和處理的記錄。

2.8 更換品種生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)清潔后的共用設(shè)備進(jìn)行必要的檢測(cè)，將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。

3.在收獲、分離和純化階段應(yīng)滿足以下要求。

3.1 收獲步驟中的破碎后除去菌體或菌體碎片、收集菌體組分的操作區(qū)和所用設(shè)備的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠?qū)⑽廴撅L(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。

3.2 包括菌體滅活、菌體碎片或培養(yǎng)基組分去除在內(nèi)的收獲及純化，應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取措施減少產(chǎn)品的降解和污染，保證所得產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。

3.3 分離和純化采用敞口操作的，其環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。

3.4 設(shè)備用于多個(gè)產(chǎn)品的收獲、分離、純化時(shí)，應(yīng)當(dāng)增加相應(yīng)的控制措施，如使用專用的層析介質(zhì)或進(jìn)行額外的檢驗(yàn)。