我國兒童基本藥物制度建立落實中的障礙初探

中國藥科大學(xué)（211198）褚淑貞 李胤飛

1 兒童基本藥物制度建立的意義

1977年世界衛(wèi)生組織（WHO）提出了基本藥物的概念，隨后制定了相應(yīng)的基本藥物目錄。2009年8月18日我國參照國際經(jīng)驗，也開始建立并實施了基本藥物制度，并取得了較好的績效。2007年12月在成人目錄頒布30年后，WHO發(fā)起了“量身定制兒童藥物”的宣傳運動，并發(fā)布第一部《兒童基本藥物目錄》（下文簡稱WHO EMLc），確定了基本的兒科用藥。該目錄用于12歲以下兒童，目的在于指導(dǎo)各成員國的兒科用藥。

目前，國內(nèi)未曾有學(xué)者給出兒童基本藥物制度的定義。參照國家基本藥物制度的定義，筆者試將國家兒童基本藥物制度定義為對兒童基本藥物目錄制定、生產(chǎn)供應(yīng)、采購配送、合理使用、價格管理、支付報銷、質(zhì)量監(jiān)管、監(jiān)測評價等多個環(huán)節(jié)實施有效管理的制度。

兒童基本藥物制度對我國兒童的生命、健康安全意義重大并亟待落實。我國兒童數(shù)量眾多，2010年我國大陸地區(qū)14歲以下（含14歲）人口已占到我國總?cè)丝诘?6.60%，約為2.2億人，而且每年大約還有1000萬左右新生兒出生（注：中國第六次人口普查數(shù)據(jù)）。兒童用藥卻屈指可數(shù)，在我國目前3500多種藥物中，供兒童專用的藥物僅有60種，但即便是這60種藥物，也存在劑型劑量等諸多方面的問題：98%的藥物沒有兒童劑型[1]；在劑量上，也很少有適宜兒童的小份包裝，掰開、碾碎藥片，打開膠囊等做法隨處可見；藥品苦澀難咽；包裝簡陋且安全性差；說明書的“兒童用藥”下大量使用“未進行該項試驗且無可參考文獻”、“無資料證實安全性和有效性”等表述方法。兒童用藥的短缺，導(dǎo)致了安全性、醫(yī)療資源浪費等一系列問題。我國兒童藥物不良反應(yīng)率是成人的2倍，新生兒更是達到4倍，每年死于不良用藥者的1/3為兒童[2]。由于不當用藥而致聾的兒童，現(xiàn)在以每年3萬余人的速度增加[3]。同時，由于兒童所需劑量較成人小，當需要將膠囊、針劑等分劑量使用時，及其容易造成藥品的浪費。因此，兒童基本藥物制度的建立和落實刻不容緩。

2 兒童基本藥物制度落實過程中的主要障礙

在兒童基本藥物制度的建立落實過程中，存在著方方面面的問題。依據(jù)藥品流通的環(huán)節(jié)，筆者將兒童用基本藥物體系建立過程中的難點分為目錄障礙、研發(fā)障礙、生產(chǎn)障礙以及醫(yī)療機構(gòu)使用障礙。

2.1 目錄障礙

2.1.1 兒童基本藥物目錄缺位 目前，我國尚沒有指定相應(yīng)的基于我國國情的兒童基本藥物目錄。2013年5月頒布的2012版基本藥物目錄中，盡管可用于兒童的藥品近200種，但仍然存在劑型、種類單一的問題，除了抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥和中成藥之外幾乎沒有其他品種，與兒童實際臨床需求相差甚遠。

2.1.2 WHO EMLc本土適宜性差 WHO EMLc僅僅是一本指南性的目錄，并且參考各個國家的國別特征。WHO EMLc并不完全符合我國兒童的生理、病理學(xué)特征。直接套用存在安全性、適宜性等多方面的問題：WHO EMLc中的部分藥物在我國兒童身上存在不良反應(yīng)發(fā)生的病例；該目錄與我國兒童的疾病譜存在較大差異；同時，并未融入我國特有的中藥元素。

2.1.3 經(jīng)濟水平制約 目錄品種納入需要經(jīng)濟方面的考慮，具體應(yīng)該與我國經(jīng)濟發(fā)展的階段相適應(yīng)。如WHO EMLc納入的亞胺培南/西拉司丁鈉，因其在高度耐藥菌感染和重癥感染中的重要治療作用和昂貴的價格，我國衛(wèi)生部明確規(guī)定醫(yī)療機構(gòu)作為“特殊使用”類別管理，要求嚴格掌握適應(yīng)癥并限制醫(yī)師使用權(quán)限，是否適合納入我國兒童目錄，尚需結(jié)合我國經(jīng)濟水平綜合考慮[4]。

2.2 研發(fā)障礙 兒童用藥的研發(fā)包括兩個方面：對現(xiàn)有成人用藥的改進；研制全新的針對性藥品。

臨床試驗是藥品研發(fā)環(huán)節(jié)中最主要的障礙。臨床試驗環(huán)節(jié)對于檢驗藥品的安全、有效性等至關(guān)重要。在我國，兒童藥物的研發(fā)剛剛起步，2003年國家才正式將兒童納入藥物臨床試驗對象，2004年才開放了兒童臨床藥物試驗基地的審批，目前全國共有29家醫(yī)療單位有資格做兒童藥物試驗。

兒科試驗中需要適宜兒童的醫(yī)療技術(shù)及設(shè)備，還需要熟知兒童生理和心理特點的醫(yī)護人員及臨床藥師。一些對成人很簡單的操作，如定時采集血樣和尿樣等，對兒童則十分困難。兒童與實驗者的溝通效率低下。兒童甚至不能準確的向臨床實驗開展方反饋自己的感官反應(yīng)。此外，倫理問題也影響兒童用藥臨床研究的開展。臨床試驗所伴隨的風(fēng)險，使得家長們望而怯步，這在獨生子女社會反映尤甚，受試者招募異常困難。雖然SFDA據(jù)此提出了兒童用藥臨床試驗的強制保險加商業(yè)保險制度，卻收效甚微。

2.3 生產(chǎn)障礙

2.3.1 兒童用藥生產(chǎn)供應(yīng)情況 兒童用藥生產(chǎn)嚴重匱乏。目前我國還沒有專門的兒童用藥專科生產(chǎn)企業(yè)，絕大多數(shù)制藥企業(yè)都是通過?？破贩N來進行銷售和宣傳的，而這些兒童用藥往往集中在實力較強的大中型制藥企業(yè)中作為一個小分支來發(fā)展的，并沒有專門的兒童用藥分支定義和宣傳。2012年全國制藥工業(yè)百強企業(yè)中，前100位均不是兒童專業(yè)生產(chǎn)廠家，前50位中僅有哈藥集團、廣藥集團、華東醫(yī)藥集團、先聲藥業(yè)有限公司、拜耳先靈醫(yī)藥有限公司、中美上海施貴寶制藥有限公司在兒童用藥方面形成了自己的產(chǎn)品線。

現(xiàn)有兒科用藥品種與兒科疾病譜不符。2008年我國15歲以下兒童疾病死亡率前十位從高到低依次為先天畸形變形和染色體異常、呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤、傳染病和寄生蟲病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、血液造血器官及免疫疾病、內(nèi)分泌營養(yǎng)和代謝疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病。而實際供應(yīng)的兒童藥品主要分為抗生素品類、呼吸系統(tǒng)品類、胃腸品類、營養(yǎng)補充劑品類、神經(jīng)系統(tǒng)品類以及其他特殊疾病類，很少有針對上述發(fā)病率較高的治療藥物。

2.3.2 基本藥物可支付性與原研藥利潤要求的矛盾 通過撇脂定價回收前期巨額投入是原研藥的主要定價模式。而可支付性是基本藥物的主要特征之一。在“雙信封”等方案出臺后，中標企業(yè)利潤被壓縮至最低，甚至出現(xiàn)低于生產(chǎn)成本的報價。要想讓價格戰(zhàn)中競爭的企業(yè)在兒童基本藥物研發(fā)中投下資金，幾乎無法實現(xiàn)。

2.4 醫(yī)藥機構(gòu)使用障礙

2.4.1 兒科用藥處方集缺位 專業(yè)指南是指導(dǎo)臨床藥物使用的重要參考依據(jù)。兒童肝、腎、神經(jīng)和內(nèi)分泌功能發(fā)育不全，個體差異大，藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)有其特殊規(guī)律，用藥風(fēng)險極大，兒科用藥處方集是保障兒童基本藥物安全、有效性的重要末端環(huán)節(jié)。而研究表明，我國自編兒童臨床用藥指南達80%基于專家共識，藥物使用普遍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.4.2 兒童用藥的安全知識缺乏 目前，家長的安全用藥知識普遍缺乏。張曉燕等在成都市不同地區(qū)幼兒家長對家居用品安全認知及行為現(xiàn)狀的問卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在被調(diào)查的3616名幼兒園家長中，只有7.2%的家長能夠正確選擇藥品治療不同年齡階段及不同癥狀的兒童感冒[5]。

2.4.3 兒科臨床藥師短缺 針對藥物新劑型的使用及藥物間在化學(xué)、藥理上的相互影響，醫(yī)生需要與藥師充分溝通；在我國，兒科臨床藥師的數(shù)量極少。我國臨床藥學(xué)起步較晚，人才教育滯后。2006年衛(wèi)生部剛剛成立臨床藥師培訓(xùn)基地，目前全國僅有四川大學(xué)華西婦女兒童醫(yī)院一所臨床藥師兒科培訓(xùn)基地[6]。

2.4.4 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測難 兒童各器官生理功能尚未成熟，免疫功能低下，對外界侵襲防御能力差，比成人更易感染疾??；同時兒童的藥物代謝酶分泌不足，腎功能發(fā)育不完善，對藥品的清除能力差，且對藥品的敏感性較高，極易發(fā)生ADR。臨床上使用的藥品有50%以上兒童用藥的安全性、有效性尚未確定，因此兒童用藥不良反應(yīng)監(jiān)測更具有重要的現(xiàn)實意義[7]。

兒童藥品不良反應(yīng)監(jiān)測卻十分困難。嬰幼兒表達能力差，難以主觀表達藥物的不良反應(yīng)，對兒童的哭鬧監(jiān)測人員有時無法判斷是因為饑餓、寒冷、病情還是由于藥物影響，或是確定影響的具體部位。梁結(jié)等在哈爾濱市兒童醫(yī)院外科發(fā)現(xiàn)這樣的病例報告：在使用小兒復(fù)方氨基酸注射液時，年齡稍大的兒童能說清靜點部位沿血管走向疼痛，2歲以下兒童每次在靜點小兒復(fù)方氨基酸注射液時表現(xiàn)出哭鬧，給不良反應(yīng)監(jiān)測和報告工作帶來一定的難度。

3 建議

3.1 建立本土化、動態(tài)化的EMLc 我國應(yīng)逐步建立一本本土化的EMLc。在藥物遴選中應(yīng)從專家意見主導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)檠C醫(yī)學(xué)研究主導(dǎo)型，提供本土化的臨床證據(jù)[8]。同時保持兒童用藥目錄的動態(tài)性，應(yīng)該不斷關(guān)注兒童疾病譜的變化趨勢，不斷更新以保證適用性。

3.2 把握臨床試驗招募技巧 臨床試驗對象的招募需要更多技巧。密歇根大學(xué)Tait教授再一次針對505例為受試兒童監(jiān)護人的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，同意子女參加臨床試驗的家長通常具有自尊心低、內(nèi)向、社會地位低、受教育水平低和利他主義思想較重等共性[9]；這為受試者招募提供了方向。考慮一些心理因素的影響，如給監(jiān)護人提供一個更為私人的場合，鼓勵其穿著隨意，溝通時采用通俗易懂的語言，不要在時間上給予其壓力，為他們提供向?qū)＜疫M行充分咨詢的機會，使其理解試驗的過程和風(fēng)險收益。

3.3 政府監(jiān)管“蘿卜加大棒” 政府政策的調(diào)控對于兒童用藥的市場顯得尤為重要。研發(fā)政策補貼、注冊申請的加快審評、價格管理方式優(yōu)化和兒科用藥列入醫(yī)保之列都是重要的政策工具。在兒童用藥品的研發(fā)環(huán)節(jié)，政府方面有必要明確規(guī)定相關(guān)政策補貼。在保證質(zhì)量的前提下，建立健全兒童用藥快速審批的“綠色通道”。提供藥品市場獨占期以及稅收方面的減免等政策。在定價環(huán)節(jié)，發(fā)改委應(yīng)對兒童用藥給予適當放寬，并從知識產(chǎn)權(quán)、療效質(zhì)量等多個角度，對特定企業(yè)生產(chǎn)的質(zhì)量、療效、安全性具有顯著優(yōu)勢的產(chǎn)品，給予價格扶持。更為重要的是，衛(wèi)生、藥監(jiān)等部門也應(yīng)強化對兒童用藥“成人化”的嚴管重罰，堅決打擊隨意用藥現(xiàn)象，以此來倒逼出“兒童裝”藥品。

3.4 完善使用環(huán)節(jié) 盡早出臺《中國國家處方集（兒童版）》，重視針對臨床醫(yī)生、護士和家長的安全用藥相關(guān)的教育工作。在兒科臨床藥師隊伍建設(shè)方面，以點帶面，從易到難，逐步完善。醫(yī)生要重視給藥后環(huán)節(jié)的監(jiān)控，密切觀察兒童對藥物的反應(yīng)。注射劑的使用則必須要在醫(yī)院完成整個過程，不能在家中完成或打完針就離院。

4 小結(jié)

我國兒科基本用藥面臨著諸多問題，因此我國兒童基本藥物制度亟待建立。我國2009版的國家基本藥物目錄尚不適合兒童，WHO的基本藥物基于全球兒童的疾病情況制訂，是鼓勵其成員國因地制宜制訂本國使用的示范性目錄，與我國國情并不完全相符，直接套用還存在各方面的隱患；兒童用藥在劑型、劑量、口味及包裝說明等方面均需做出改進；各項針對兒童藥物生產(chǎn)企業(yè)的鼓勵性的稅收、定價、獨占期及快速審批政策等需要逐步開展；國家兒童處方集的到位、醫(yī)療機構(gòu)臨床藥師隊伍建設(shè)、兒科安全用藥知識的普及和不良反應(yīng)監(jiān)測制度的健全都是應(yīng)該重點努力的方向。