伊立替康、米托蒽醌、地塞米松聯(lián)合放療治療鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床觀(guān)察

鄒 華 謝家印 余 嫻 彭 韜

鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤(nasal NK/T-cell lymphoma)是1類(lèi)侵襲性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)，大多數(shù)患者診斷本病時(shí)腫瘤局限于鼻腔或直接侵犯鄰近組織，較少有區(qū)域淋巴結(jié)侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多為臨床Ⅰ、Ⅱ期[1]。本院對(duì)20例初治鼻腔NK/T 細(xì)胞淋巴瘤ⅠE～ⅡE 期患者采用伊立替康+米托蒽醌+地塞米松方案化療聯(lián)合三維適形調(diào)強(qiáng)放療治療，取得一定的經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年1月至2009年12月于本院進(jìn)行治療的20例初治鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤ⅠE～ ⅡE 期患者為研究對(duì)象，其中男性14例，女性6例；年齡33～76歲，平均52歲；均經(jīng)病理檢查及免疫組化證實(shí)為NK/ T 細(xì)胞淋巴瘤,骨髓檢查無(wú)腫瘤浸潤(rùn)；既往無(wú)惡性腫瘤及頭頸部放療史。所有患者采用Ann Arbor分期,ⅠE 期13例(其中8例病變局限于鼻腔,5例病變范圍超出鼻腔),ⅡE 期7例。副鼻竇受侵5例,鼻咽部受侵1例,口咽受侵1例,伴病變同側(cè)頸淋巴結(jié)腫大5例,乳酸脫氫酶升高5例,伴全身B 癥狀者6例。20例患者無(wú)心肺肝腎并發(fā)疾病，無(wú)放化療禁忌證，血常規(guī)、肝腎功、心電圖基本正常。

1.2 治療方法

化療采用伊立替康+米托蒽醌+地塞米松方案(伊立替康25 mg/m2靜脈滴注，d1-2；米托蒽醌8 mg/m2靜脈滴注，d3；地塞米松40 mg/d靜脈滴注，d1-3),21天為1個(gè)化療周期。放療采用三維適形調(diào)強(qiáng)技術(shù),大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)包括影像學(xué)檢查等發(fā)現(xiàn)的原發(fā)腫瘤及受累淋巴結(jié)。ⅠE期腫瘤局限于鼻腔者,臨床靶區(qū)(clinic target volume,CTV)包括顱底、雙側(cè)鼻腔、患側(cè)上頜竇、篩竇、蝶竇、鼻咽；對(duì)病變超出上述范圍的ⅠE、ⅡE期患者,CTV根據(jù)腫瘤侵犯的情況適當(dāng)外擴(kuò),另外包括口咽及咽旁間隙、頜下淋巴結(jié)、頦下淋巴結(jié)及雙頸、鎖骨上淋巴結(jié)區(qū)域。計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV) 以CTV適當(dāng)外擴(kuò)0.3 cm,計(jì)劃腫瘤靶區(qū)(planning gross tumor volume，PGTV) 以GTV 適當(dāng)外擴(kuò)0.5 cm。腫瘤照射劑量:PGTV 56 Gy/28次,PTV 50 Gy/25次。照射采用6MVX線(xiàn)常規(guī)分割外照射,2 Gy/次,每周5次。放療同步治療于第1周期化療時(shí)開(kāi)始,共完成化療2～4個(gè)周期，平均3周期。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

早期治療反應(yīng)采用WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，臨床療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，有效率為CR+PR。急性放射性不良反應(yīng)參照急性放射反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)RTOG/EORT C(1992)評(píng)級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

生存時(shí)間定義為從開(kāi)始治療至患者死亡的時(shí)間；無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間定義為從開(kāi)始治療至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。治療有效率(ORR)及不良反應(yīng)發(fā)生率為計(jì)數(shù)資料，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，軟件包為SPSS16.0。

2 結(jié)果

2.1 療效及臨床獲益

近期療效:CR 17例(85%)，PR 2例(10%),2SD 1例(5%)，無(wú)PD病例，ORR 95%。遠(yuǎn)期療效：隨訪(fǎng)36個(gè)月,3年總生存(OS)率和無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率分別為90%和80%。

2.2 不良反應(yīng)

20例患者均完成放化療同步治療。14例(70%)如期完成放療；6例(30%)由于不良反應(yīng)而暫停放療,其中3例暫停1～ 3 d,2例暫停4～ 7 d,1例暫停7 d 以上。同步放化療過(guò)程中，20例患者中13例(65%)出現(xiàn)1 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥,4例(20%)因發(fā)生2 ～ 4級(jí)粒細(xì)胞減少癥而暫停放療；14例(70%)出現(xiàn)1～ 3 級(jí)鼻腔及口咽部黏膜反應(yīng),1例(10%)因4級(jí)鼻腔及口腔黏膜反應(yīng)而暫停放療；7例(35%)出現(xiàn)1～ 2級(jí)消化道反應(yīng),無(wú)3～ 4級(jí)消化道反應(yīng)及其所致的放療暫停；7例(35%)出現(xiàn)1～ 3 級(jí)血小板減少癥,1例(5%)出現(xiàn)4級(jí)血小板減少癥暫停放療；12例(60%)出現(xiàn)1 級(jí)放射性皮膚反應(yīng)，5例(25%)出現(xiàn)2～3級(jí)放射性皮膚反應(yīng),無(wú)4級(jí)放射性皮膚反應(yīng)。

3 討論

鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤(nasal NK/T-cell lymphoma)是一類(lèi)以血管中心性病變及凝固性壞死為主要病理特征的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，該病的發(fā)生與EB病毒感染高度相關(guān)[2]。發(fā)病人群以中年男性多見(jiàn)。2011年Lugano國(guó)際淋巴瘤大會(huì)上報(bào)道其國(guó)內(nèi)發(fā)病率占淋巴瘤的6%，遠(yuǎn)高于歐美國(guó)家。2001年，WHO將其更名為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型。鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤大部分來(lái)源于NK細(xì)胞，部分病例來(lái)源于NK樣T細(xì)胞。在我國(guó)以NK/T細(xì)胞來(lái)源的鼻腔淋巴瘤更多見(jiàn)。臨床表現(xiàn)為鼻腔腫瘤肉芽腫性壞死性改變引起的相應(yīng)全身和局部癥狀和體征，具有病程進(jìn)展較快、對(duì)化療不敏感、晚期預(yù)后差等特點(diǎn)，其臨床特點(diǎn)和預(yù)后與其他各種淋巴瘤有很大區(qū)別。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)于早期鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者行單純放療是非常有效的治療方式[3]。放射治療后局部控制率是鼻腔NK/T預(yù)后的重要因素。鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的放療靶區(qū)設(shè)野采用鼻腔局部擴(kuò)大野比不擴(kuò)野對(duì)預(yù)后有優(yōu)勢(shì)，大于50 Gy的放療劑量更有獲益[4]。本組病例腫瘤照射劑量:PGTV 56 Gy,PTV 50 Gy，治療效果好，鼻腔及口咽部放射性反應(yīng)可耐受。

Ko 等[5]的研究顯示,單純放療的早期患者有25%出現(xiàn)全身復(fù)發(fā),10%出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。鑒于鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，合理的化療仍有必要。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，傳統(tǒng)的以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效較差，且單純化療療效差，采用放療為主的綜合治療無(wú)論是對(duì)提高近期療效還是遠(yuǎn)期生存來(lái)說(shuō)都是較適宜的一項(xiàng)治療模式[6]。目前比較統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，主張對(duì)ⅠE/ⅡE期患者采取以放射治療為主的治療策略為宜，但在放療基礎(chǔ)上加入化療未見(jiàn)提高遠(yuǎn)期生存率[7]。同步放化療是否能進(jìn)一步提高療效并減少?gòu)?fù)發(fā)值得探討。

鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤對(duì)常規(guī)化療藥物抗拒，可能與鼻腔淋巴瘤p53基因突變和多藥耐藥基因表達(dá)有關(guān)[8]。伊立替康是半合成喜樹(shù)堿的衍生物,在大多數(shù)組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38。本藥及其代謝產(chǎn)物SN-38 能特異性抑制DNA 撲異構(gòu)酶,誘導(dǎo)單鏈DNA損傷,阻斷DNA 復(fù)制,從而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)；SN-38 的生物活性更強(qiáng)。伊立替康抗腫瘤作用不受P-糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥(MDR) 的影響。有研究表明:DNA 撲異構(gòu)酶抑制劑伊立替康與米托蒽醌聯(lián)合應(yīng)用,其抗腫瘤作用有協(xié)同作用。另外，地塞米松為細(xì)胞周期非特異性藥物，可引起淋巴瘤細(xì)胞核破裂、細(xì)胞解體。國(guó)內(nèi)外學(xué)者報(bào)道伊立替康對(duì)難治性NHL有明顯療效[9]。吳曉雄等[10]應(yīng)用伊立替康聯(lián)合米托恩醌治療難治復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤(NHL)總有效率為71.4%。但對(duì)結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療尚未見(jiàn)報(bào)道。

黃慧強(qiáng)等[11]采用EPOCH方案加侵犯野放療治療初治T或NK/T細(xì)胞淋巴瘤，ORR為60.6%(20/33)，CR率45.5%(15/33)，病灶局限在鼻腔的患者CR率可達(dá)到57.7%(15/26)，化療后3年P(guān)FS率和OS率分別為53.6%和69%。加受累野放療后CR率和3年OS率均達(dá)到75%。周曉娟等[12]對(duì)36例初治鼻腔NK/ T 細(xì)胞淋巴瘤ⅠE～ⅡE期患者采用放化療同步治療,化療采用CHOP方案,共化療3～ 6個(gè)周期，CR 31例(86.1%),2PR 4例(11.1%)；5年總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率分別為82.0%和63.2%，其中12例(33.3%)由于不良反應(yīng)嚴(yán)重而暫停放療。潘耀柱等[13]對(duì)24例初治患者選用改良VDLP方案平均接受3.5個(gè)周期化療，病灶局限的患者，化療后加用侵犯野放療，總有效率70.8%，CR 62.5%,PR 8.3%，全組預(yù)期3年生存率為66.7%；主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞減少占25%。本組應(yīng)用伊立替康+米托蒽醌+地塞米松方案化療聯(lián)合三維適形調(diào)強(qiáng)放療治療，近期療效可，不良反應(yīng)可耐受，值得進(jìn)一步研究。

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