培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKI用于EGFR-TKI治療失敗后晚期NSCLC的臨床觀察

尋 琛 王 琳 廖 峰 張 瑜 姚 琳

根據(jù)晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)NCCN臨床實(shí)踐指南，晚期NSCLC經(jīng)過多線化療并且應(yīng)用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)失敗后已無標(biāo)準(zhǔn)治療手段。目前臨床選擇包括化療與EGFR-TKI序貫使用、化療聯(lián)合大分子靶向藥物如貝伐珠單抗、西妥昔單抗等，以及選用新一代不可逆的EGFR-TKI制劑如阿法替尼等。近年來，我科對(duì)晚期NSCLC患者EGFR-TKI治療失敗后給予培美曲塞同步聯(lián)合EGFR-TKI治療，觀察其安全性和有效性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組共7例患者，其中女性2例，男性5例；年齡49～76歲，中位年齡為57歲；經(jīng)組織學(xué)病理確診為肺腺癌。7例均通過測(cè)序法檢測(cè)組織或血液中EGFR基因突變情況，其中1例為野生型，6例為突變型。突變型患者中有1例為19和21外顯子同時(shí)突變。7例患者均接受過EGFR-TKI治療，其中特羅凱治療5例，易瑞沙治療2例。厄洛替尼150 mg，每日1次；吉非替尼250 mg，每日1次。EGFR-TKI治療前6例均曾接受過二線以上化療。EGFR-TKI既往治療期間3例患者最佳療效為PR，3例為SD，1例PD，TTP時(shí)間0.7～11個(gè)月。

1.2 治療方法

7例患者均在EGFR-TKI治療進(jìn)展后給予培美曲塞(500 mg/m2，靜脈滴注，d1，每21天重復(fù)1次)同時(shí)聯(lián)合原EGFR-TKI治療，EGFR-TKI劑量不變。每2個(gè)周期評(píng)價(jià)行胸腹部CT及腦部MR評(píng)估療效。

1.3 療效與不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)

實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)采用(RECISE1.0)版標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算總有效率(RR)，CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥協(xié)會(huì)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)NCI CTC V3.0版分為1～4級(jí)。疾病無進(jìn)展生存(PFS)為治療開始至疾病進(jìn)展的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 療效

全組7例患者中6例可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，PR 2例，SD 2例，PD 2例，有效率為 33.3%，疾病控制率66.7%。2例PD的患者中1例患者在培美曲塞用藥1周左右淺表包塊有所縮小，但9天后又逐漸增大。7例患者PFS 0.6～11個(gè)月，中位PFS 2.5個(gè)月，2例PR的患者仍在聯(lián)合治療中。

2.2 不良反應(yīng)

7例患者在既往EGFR-TKI治療期間有5例出現(xiàn)1～2度皮疹(均為特羅凱治療患者)，其中1例在培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKI后出現(xiàn)皮疹加重(2度)，給予對(duì)癥處理后緩解至單用EGFR-TKI狀態(tài)(1度)。該例患者在第2周期培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKI治療后第10天出現(xiàn)4度粒細(xì)胞減少及3度血小板減少，并出現(xiàn)2度粒缺性發(fā)熱。1例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，1例患者出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，均經(jīng)對(duì)癥治療后緩解。1例患者因出現(xiàn)3度咯血在外院行病灶肺葉切除術(shù)，故未能進(jìn)行療效評(píng)估。無治療相關(guān)性死亡。

3 討論

2008年FAST-ACT研究[1]開始嘗試化療序貫EGFR-TKIs的應(yīng)用，結(jié)果顯示吉西他濱/順鉑序貫厄洛替尼治療較單用化療組可顯著延長(zhǎng)患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間，化療序貫EGFR-TKIs的給藥模式成為人們的關(guān)注熱點(diǎn)。2011年ASCO會(huì)議上報(bào)道的一項(xiàng)旨在比較培美曲塞和培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼二線治療NSCLC的優(yōu)勢(shì)性的Ⅱ期臨床研究[2]，結(jié)果顯示培美曲塞聯(lián)合用藥組的中位PFS和OS均較單藥組延長(zhǎng)(PFS：3.2個(gè)月 vs 2.9個(gè)月，OS 11.8個(gè)月 vs 7.8個(gè)月)。該研究的成功又一次點(diǎn)燃了化療和EGFR-TKIs兩藥同步聯(lián)合治療的希望。2012年ESMO會(huì)議上又再次報(bào)道了2個(gè)培美曲塞與EGFR-TKI聯(lián)合的臨床研究[3-4]，結(jié)果均顯示聯(lián)合治療組相對(duì)培美曲塞單藥治療在PFS或OS上有顯著延長(zhǎng)。但以上培美曲塞的研究均在一線化療失敗且未接受過EGFR-TKI的人群中進(jìn)行，而本組患者入組時(shí)均接受過二線以上的化療并接受EGFR-TKI治療后進(jìn)展，仍得到33.3%的有效率，疾病控制率達(dá)到66.7%，療效顯著。

2009年，IPASS研究[5]首次將EGFR基因突變狀態(tài)與EGFR-TKIs療效的相關(guān)性緊密聯(lián)系在一起，EGFR基因突變型患者使用EGFR-TKIs的療效好。2012年，F(xiàn)AST-ACT Ⅱ研究公布的結(jié)果表明[6-7]，EGFR突變患者接受化療序貫厄洛替尼組與序貫安慰劑組的PFS分別為16.8個(gè)月和6.9個(gè)月(P<0.001)，OS分別為31.4個(gè)月和20.6個(gè)月(P=0.0092)，較總體人群的預(yù)后延長(zhǎng)更為顯著。據(jù)此我們推測(cè)EGFR基因突變狀態(tài)可能是決定化療與EGFR-TKIs兩藥聯(lián)用最佳方式的關(guān)鍵因素之一。結(jié)合本組6例可評(píng)價(jià)患者，獲得疾病控制的4例患者均為EGFR突變型，2例PD患者中1例為EGFR野生型，另一例突變型患者雖總體評(píng)價(jià)進(jìn)展，但淺表腫塊亦曾一度縮小。這提示我們?cè)贓GFR突變型的患者中，采用培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKI可重新獲得較好的疾病控制。目前有一項(xiàng)研究在EGFR突變陽(yáng)性的非鱗癌Ⅳ期NSCLC患者中進(jìn)行，在吉非替尼治療失敗后比較培美曲塞聯(lián)合吉非替尼與吉非替尼單藥的臨床Ⅱ期研究(NCT01469000/IMPRESS) 正在入組，研究的主要終點(diǎn)為PFS。我們拭目以待這一試驗(yàn)的結(jié)果。

培美曲塞與EGFR-TKI同步聯(lián)合能取得協(xié)同作用的原因，研究者進(jìn)行了一些基礎(chǔ)研究和假設(shè)。Li等[8]通過對(duì)NSCLC細(xì)胞株的研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞可能誘導(dǎo)EGFR/PI3K/AKT通路的激活，而隨后的厄洛替尼則通過抑制該通路達(dá)到最大化抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，從而得到協(xié)同的抗腫瘤作用。另一種假設(shè)[9]認(rèn)為，兩者產(chǎn)生協(xié)同作用的機(jī)制可能是培美曲塞誘導(dǎo)了EGFR配體的表達(dá)，從而激活了EGFR通路，使得厄洛替尼對(duì)EGFR的抑制作用增強(qiáng)；另一方面厄洛替尼將腫瘤細(xì)胞阻滯在G1期，使得細(xì)胞的基因表達(dá)發(fā)生改變，比如TS酶的表達(dá)減少，從而使培美曲塞的療效增強(qiáng)。兩者相互作用從而達(dá)到協(xié)同抗腫瘤的效果。近年來又有研究發(fā)現(xiàn)，同一肺癌病灶的不同部分，同一患者的不同病灶，甚至同一病灶治療前后EGFR突變狀態(tài)都有可能不同[10]。吳一龍等更提出EGFR突變豐度[11]的概念，其研究表明EGFR突變豐度高的患者靶向藥物療效最好，低豐度的患者效果較差。EGFR基因突變細(xì)胞和非突變細(xì)胞的同時(shí)存在可能是兩藥聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)。

對(duì)于曾接受過兩線以上化療方案的晚期NSCLC患者，其體力狀況一般已相對(duì)較差，在后續(xù)治療的選擇上應(yīng)充分考慮患者的耐受性。本組7例采用培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKI治療的患者中，除1例患者出現(xiàn)4度骨髓抑制外，其余6例患者治療相關(guān)性不良反應(yīng)輕微且可控制，我們認(rèn)為培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKI是多線治療失敗后晚期NSCLC患者特別是EGFR突變型患者后續(xù)治療選擇，值得擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步確證。

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