進(jìn)展期胃癌綜合治療分析

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院（100853）李濤 梁美霞 馮道夫 李婷 陳凜

胃癌是嚴(yán)重威脅我國(guó)人民身體健康的惡性腫瘤性疾病，高發(fā)病率和高死亡率是本病的主要特點(diǎn)。根治性、規(guī)范化外科手術(shù)已經(jīng)達(dá)到前所未有的高度，但仍無(wú)法顯著提高胃癌患者5年生存率。近年來(lái)，新輔助化療、靶向治療等新型治療方法為改善患者預(yù)后帶來(lái)了希望，但依然面臨著化療藥物敏感性差、特異性不高的問(wèn)題。如何實(shí)現(xiàn)個(gè)體化綜合治療將是胃癌患者未來(lái)臨床診治面臨的重要課題。本文將就胃癌發(fā)病特點(diǎn)、診治現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)等綜合治療進(jìn)行綜述。

1 胃癌的流行病學(xué)

胃癌是當(dāng)今世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤第二位[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年新發(fā)胃癌患者病例約38萬(wàn)，占世界胃癌新發(fā)病例40%；死亡病例16萬(wàn)，居我國(guó)癌癥死亡第一位。從病變部位觀察，我國(guó)胃癌仍然主要集中于胃竇癌和胃體癌，胃食管結(jié)合部癌呈現(xiàn)逐漸增多的趨勢(shì)。從發(fā)病年齡分析，具有年輕化趨勢(shì)，年輕人胃癌發(fā)病率逐漸上升。從性別進(jìn)行區(qū)別，男性患者多于女性，年輕患者中女性患者居多。我國(guó)胃癌患者現(xiàn)狀呈現(xiàn)“三高三低”的特點(diǎn)，即發(fā)病率、轉(zhuǎn)移率、死亡率高；早診率、根治性切除率、5年生存率低。

2 我國(guó)胃癌患者診治特點(diǎn)

2.1 早期胃癌診斷率 胃癌由于早期癥狀不典型，早期診斷比較困難。我國(guó)有超過(guò)90%的患者在就診時(shí)已處于進(jìn)展期，早期胃癌患者不足10%。胃癌診斷依賴于胃鏡檢查，但由于多種原因，胃鏡檢查并沒(méi)有作為常規(guī)檢查項(xiàng)目，以致于許多患者未能及早發(fā)現(xiàn)。

2.2 我國(guó)進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后差 與日本相比，我國(guó)胃癌患者預(yù)后較差。主要原因在于日本胃癌患者就診時(shí)腫瘤分期較早，II期和IIIa期患者占大多數(shù)，而我國(guó)胃癌患者就診時(shí)分期較晚，II期到IV期患者占胃癌總數(shù)70%～80%。2009年日本資料顯示胃癌切除率為91.9%，5年生存率超過(guò)50%，而我國(guó)胃癌總體生存率約30%，顯示出兩國(guó)胃癌患者預(yù)后的差異。

2.3 D2手術(shù)是進(jìn)展期胃癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式 胃癌根治性切除是指徹底切除原發(fā)病灶、所屬區(qū)域淋巴結(jié)及侵犯組織，做到無(wú)癌殘留。對(duì)于部分早期胃癌（Ia）可以進(jìn)行內(nèi)鏡下黏膜內(nèi)癌切除。但對(duì)于Ib以上的胃癌則需要進(jìn)行外科手術(shù)。2010年Lancet雜志發(fā)表了著名的荷蘭Dutch實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)進(jìn)展期胃癌行D2淋巴結(jié)清掃相比較D1手術(shù)后能夠降低局部復(fù)發(fā)率，顯著降低由胃癌本身引起的死亡率。長(zhǎng)期以來(lái)，東西方學(xué)者對(duì)于D1、D2手術(shù)更好的爭(zhēng)論將結(jié)束，并達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)，D2手術(shù)是進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[2]。D2手術(shù)要求足夠的切緣（我國(guó)要求切緣至少＞5cm）和標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃（日本標(biāo)準(zhǔn)），清掃數(shù)目不得少于15個(gè)。

2.4 輔助化療仍然是我國(guó)胃癌患者術(shù)后的主要治療方法 自1968年以來(lái)，有超過(guò)30余項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究及10個(gè)以上Meta分析進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后究竟是否需要行輔助化療，至今未能行形成術(shù)后輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案，且仍存較多爭(zhēng)議。隨著新型化療藥物的不斷出現(xiàn)，許多II期臨床研究顯示對(duì)于腫瘤分期T2以上的胃癌患者行術(shù)后輔助化療能夠提高患者生存時(shí)間。最著名的是《新英格蘭雜志》報(bào)道了日本ACT-GC研究結(jié)果顯示，胃癌患者術(shù)后行S-1輔助化療顯著提高了3年生存率，降低復(fù)發(fā)率[3]?；诙鄠€(gè)RCT研究結(jié)果和Meta分析結(jié)果，目前正逐步趨向共識(shí)的是對(duì)于進(jìn)展期胃癌患者根治切除術(shù)后行輔助化療是有益的，能夠提高5年生存率[4]。但是不能否認(rèn)的是術(shù)后輔助化療效果受到腫瘤分期、根治程度、化療方案及用藥時(shí)間等影響。因此，術(shù)后輔助化療僅作為胃癌綜合治療的一個(gè)輔助手段。

3 新型胃癌治療模式探索

靶點(diǎn)：Ⅰ～Ⅱ期患者。藥物：EGFR，吉非替尼（酪氨酸激酶抑制劑），Erlotinib（Tatceva），西妥昔單抗（C225）；VEGF，貝伐單抗，恩度[5]。

進(jìn)展期胃癌目前仍然無(wú)法治愈，近十年的化療進(jìn)步提高了臨床療效，改善了生活質(zhì)量。進(jìn)展期胃癌治療目前沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)，但已達(dá)成諸多共識(shí)。近十年Ⅱ～Ⅲ期Trial已明確了紫杉醇在進(jìn)展期胃癌治療中的地位?？ㄅ嗨麨I、奧沙利鉑可替代5-Fu、順鉑并降低了毒副作用。S1、伊立替康治療進(jìn)展期胃癌有待更多臨床資料證實(shí)。分子靶向治療已經(jīng)啟動(dòng)，值得關(guān)注。但由于進(jìn)展期胃癌的預(yù)后與患者狀況、病理類型、分期、腫瘤本身的生物學(xué)行為等多因素有關(guān)，進(jìn)展期胃癌應(yīng)制定合理的綜合治療方案，可以最大限度地改善患者的預(yù)后，延長(zhǎng)患者的生存期。而尋找出最合理的、規(guī)范化的胃癌治療方案，則需要更多的臨床研究，取得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前，可以肯定的是通過(guò)臨床綜合性治療，可以延長(zhǎng)患者的生存期及改善患者生存質(zhì)量[6]。

3.1 胃癌的靶向治療 除了對(duì)化療藥物相關(guān)因子表達(dá)水平的檢測(cè)外，靶向治療也是胃癌個(gè)體化治療未來(lái)發(fā)展的新趨勢(shì)。

靶向藥物是通過(guò)特異性阻斷腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)調(diào)控腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)，從而產(chǎn)生抑制或殺死腫瘤細(xì)胞的作用。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)和腫瘤基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的發(fā)展，靶向藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌等領(lǐng)域，取得了非常好的治療效果。其中，以曲妥珠單抗為代表的靶向藥物已經(jīng)逐步應(yīng)用于胃癌患者治療，值得深入研究。

曲妥珠單抗（赫賽汀）主要作用于腫瘤細(xì)胞HER-2受體，在HER-2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療中取得了很好的臨床數(shù)據(jù)，已經(jīng)成為乳腺癌治療的主要藥物。ToGA研究結(jié)果顯示曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠顯著延長(zhǎng)HER-2陽(yáng)性晚期胃癌患者中位生存期至13.8個(gè)月。對(duì)于HER-2過(guò)度表達(dá)（IHC3+或IHC2+/FISH+）晚期胃癌患者中位生存期至16.0個(gè)月。此研究結(jié)果對(duì)于靶向藥物治療胃癌具有重要臨床意義。

2012年ESMO會(huì)議上一項(xiàng)日本多中心、大規(guī)模研究，在1153例接受手術(shù)切除任何分期的胃癌患者中，HER2陽(yáng)性181例，陽(yáng)性率15.7%。隨訪62個(gè)月，研究結(jié)論證實(shí)HER2是已切除胃癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立因素，預(yù)示如果對(duì)于已切除胃癌患者采用曲妥珠單抗干預(yù)，OS可能會(huì)更好。值得注意的是，國(guó)際胃癌專家正在進(jìn)行曲妥珠單抗在胃癌圍手術(shù)期治療的II期臨床研究（德國(guó)HerFLOT；西班牙 Herceptin+XELOX）。鑒于我國(guó)胃癌高發(fā)，且生物學(xué)行為與西方國(guó)家有很大的區(qū)別，針對(duì)我國(guó)HER-2陽(yáng)性胃癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療的臨床研究將具有前瞻性，同時(shí)對(duì)于提高治療效果將具有重要意義。

3.2 胃癌新的輔助化療（術(shù)前化療） 胃癌與其他惡性腫瘤相比較具有生物學(xué)類型多、惡性程度高、早期診斷率低、根治程度差等特點(diǎn)。許多文獻(xiàn)表明新輔助化療可以提高進(jìn)展期胃癌的手術(shù)切除率并改善預(yù)后[7][8]。其主要作用在于：殺滅癌細(xì)胞，縮小腫瘤，增加手術(shù)切除的機(jī)會(huì)；殺滅手術(shù)區(qū)域內(nèi)的亞臨床轉(zhuǎn)移灶，預(yù)防腫瘤播散；獲得腫瘤的體內(nèi)藥敏資料，為術(shù)后選擇化療方案提供依據(jù)等。

臨床實(shí)踐證明，單純強(qiáng)調(diào)外科手術(shù)的根治性和規(guī)范化已經(jīng)無(wú)法進(jìn)一步提高胃癌患者生存率。局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)是胃癌治療失敗和導(dǎo)致患者死亡的主要原因。因此，對(duì)局部病灶和全身系統(tǒng)性的治療尤為重要，故目前多主張采用綜合治療模式，積極探索其他治療方法成為當(dāng)務(wù)之急?；谛g(shù)前化療理論學(xué)基礎(chǔ)，設(shè)想如果能夠術(shù)前應(yīng)用化療藥物使腫瘤縮小，減輕瘤體對(duì)于周圍臟器的侵犯，就能夠提高R0切除率和D2根治率，理論上將能夠進(jìn)一步提高生存率。自上世紀(jì)90年代，隨著新型化療藥物的不斷出現(xiàn)和新方案的組合[9]，胃癌新輔助化療相關(guān)研究得到越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注[10]。文獻(xiàn)報(bào)道，胃癌術(shù)前化療有效性最高可達(dá)50%～70%。胃癌新輔助化療中第 1 項(xiàng)獲得陽(yáng)性結(jié)果的是2006年英國(guó)學(xué)者Cunningham在《新英格蘭雜志》發(fā)表著名的MAGIC研究，可稱為本領(lǐng)域里程碑，其試驗(yàn)組術(shù)前和術(shù)后各3周期ECF方案化療，對(duì)照組為單純手術(shù)組，研究對(duì)象為胃癌和胃與食管交界部癌患者。試驗(yàn)組中 86%的患者完成了新輔助化療，耐受良好；92%的患者接受了手術(shù)，其中 69%的患者獲得了根治性切除，單純手術(shù)組的切除率為66%。以測(cè)量病理標(biāo)本中腫瘤大小為判定依據(jù)，試驗(yàn)組療效顯著優(yōu)于單純手術(shù)組，隨機(jī)分到化療組的患者總生存率顯著高于單純手術(shù)組[11]（36%∶23%，P＝0.009）。由于此項(xiàng)臨床研究的結(jié)果證實(shí)了新輔助化療的確切療效，故被NCCN胃癌指南列為I類證據(jù)[12]。胃癌新輔助化療領(lǐng)域的第2項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是法國(guó)的FFCD 9703研究，224例患者被隨機(jī)分為試驗(yàn)組（術(shù)前化療應(yīng)用5-Fu+順鉑，2～3周期）和對(duì)照組（單純手術(shù)）；如果術(shù)前化療有效，則推薦術(shù)后繼續(xù)該方案化療。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組的根治性切除率分別為84%和73%，5年無(wú)病生存率分別為34%和19%，總生存率分別38%和24%，P＝0.03，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

目前，有多項(xiàng)胃癌新輔助化療的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，包括瑞士的SAAK研究、荷蘭的CRITICS研究、英國(guó)的MAGIC-研究以及日本的JCOG0501研究，這些研究均選用了術(shù)后輔助化療作為對(duì)照，其結(jié)果有望為胃癌新輔助化療的臨床應(yīng)用提供更為確切的依據(jù)。

3.3 胃癌治療藥物敏感性的預(yù)測(cè) 胃癌化療實(shí)施過(guò)程中，除了術(shù)前分期，還有一個(gè)重要的問(wèn)題就是療效評(píng)價(jià)和化療敏感性的預(yù)測(cè)。隨著胃癌新輔助化療受到越來(lái)越多的重視，如何預(yù)測(cè)胃癌化療敏感性的問(wèn)題日漸突出。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分患者經(jīng)化療后仍然出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，原因在于腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感[14][15]。目前化療方案的有效率多在50%左右，約有1/2的患者對(duì)初次化療方案并不敏感（原發(fā)耐藥），也有一部分會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)耐藥。如何提高胃癌化療療效，減少無(wú)效化療是臨床迫切需要解決的難題。通過(guò)藥物基因組學(xué)對(duì)患者的基因進(jìn)行檢測(cè)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)對(duì)特定藥物具有敏感性或扺抗性的患者人群的一些疾病相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）差異，預(yù)測(cè)該化療藥物的療效，選擇合適的藥物進(jìn)行化療，已成為提高療效、減少無(wú)效治療的合理選擇。

氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類藥物化療方案已經(jīng)成為胃癌綜合治療一個(gè)重要環(huán)節(jié)，是目前胃癌輔助化療的基礎(chǔ)性藥物?；熌褪芑蚰退幨菍?dǎo)致胃癌化療失敗的主要原因，隨著對(duì)腫瘤藥物耐藥性研究的深入，相繼發(fā)現(xiàn)了許多和耐藥有關(guān)的因子，包括與5-FU類相關(guān)的TS、TP、DPD、OPRT和鉑類相關(guān)ERCC1等已知基因。如何篩查對(duì)氟尿嘧啶類和鉑類藥物敏感的胃癌患者將提高化療療效和預(yù)后的關(guān)鍵，也是目前胃癌治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

總之，胃癌綜合治療仍然是醫(yī)生追求的治療策略，能夠明顯提高臨床治療效果并延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但能否實(shí)施及如何保證實(shí)施的效果是值得思考的問(wèn)題。盡管迄今有關(guān)胃癌新輔助化療、靶向治療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)報(bào)道有限，但新輔助化療對(duì)患者的益處是不容忽視的，因此這種模式已經(jīng)逐漸被NCCN治療指南推薦在臨床中應(yīng)用。而新型的化療及靶向藥物的出現(xiàn)、腹腔鏡和功能影像新型技術(shù)的應(yīng)用及推廣、腫瘤分子生物學(xué)的研究進(jìn)展等均會(huì)為胃癌綜合治療研究提供新的契機(jī)。以胃癌新輔助化療為例，繼續(xù)進(jìn)行一些高質(zhì)量的臨床研究、準(zhǔn)確評(píng)估治療前風(fēng)險(xiǎn)、選擇最有可能從新輔助化療中獲益的患者以及在術(shù)前有限的時(shí)間內(nèi)，應(yīng)用現(xiàn)有高效低毒的新型藥物來(lái)進(jìn)一步提高新輔助化療的療效，將是今后胃癌研究的主要方向。我國(guó)在此領(lǐng)域尚處于起步階段，充分利用病例資源優(yōu)勢(shì)，開(kāi)展規(guī)范的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，借鑒基礎(chǔ)研究的成果，積極探索術(shù)前分期手段和分子水平預(yù)測(cè)，是改善胃癌療效的前提和保證。