藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南

北京市食品藥品監(jiān)督管理局（100053）叢駱駱 等

（接3月上）

第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

檢查核心

質(zhì)量控制是通過(guò)科學(xué)的分析手段，依據(jù)建立的實(shí)驗(yàn)室管理和各項(xiàng)檢驗(yàn)規(guī)程，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的原料、輔料、包裝材料、工藝用水、潔凈環(huán)境、中間產(chǎn)品、成品等進(jìn)行分析測(cè)試。根據(jù)得出準(zhǔn)確、真實(shí)、可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量狀態(tài)作出符合性的判斷，質(zhì)量控制結(jié)果是產(chǎn)品放行依據(jù)之一。

第一節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理

第二百一十七條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。

企業(yè)通常不得進(jìn)行委托檢驗(yàn)，確需委托檢驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)按照第十一章中委托檢驗(yàn)部分的規(guī)定，委托外部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)在檢驗(yàn)報(bào)告中予以說(shuō)明。

實(shí)驗(yàn)室是質(zhì)量控制活動(dòng)的載體和核心。質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、設(shè)備、儀器和經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員，有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動(dòng)。

1. 檢查質(zhì)量管理和檢驗(yàn)人員一覽表，質(zhì)量管理人員數(shù)量是否能滿足藥品生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)的需要。

2. 根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模，檢查質(zhì)量檢驗(yàn)人員的數(shù)量是否能滿足物料、中間產(chǎn)品、成品等的檢驗(yàn)需要。

3. 質(zhì)量管理部門及實(shí)驗(yàn)室配置的設(shè)施、人員是否能保證對(duì)物料、中間產(chǎn)品、成品等進(jìn)行取樣、檢查、檢驗(yàn)，并進(jìn)行潔凈區(qū)環(huán)境的監(jiān)測(cè)。

4. 檢查現(xiàn)場(chǎng)

4.1 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、面積是否與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗(yàn)要求相適應(yīng)。

4.2 是否配備相應(yīng)的儀器設(shè)備，儀器設(shè)備的數(shù)量是否能滿足檢驗(yàn)的需要。

4.3 檢查儀器、設(shè)備的放置環(huán)境。

—— 防震、防潮、防塵、防靜電、防高溫和防強(qiáng)光等措施。

—— 防止儀器之間的相互影響：①如氣相色譜儀（GC）避免與高效液相色譜儀（HPLC）及可能產(chǎn)生大量有機(jī)氣體的儀器設(shè)備在無(wú)適當(dāng)配套設(shè)施的情況下置于同一室內(nèi)；水分測(cè)定儀避免與溶出儀、崩解儀或可能產(chǎn)生大量水氣的儀器設(shè)備在無(wú)適當(dāng)配套設(shè)施的情況下置于同一室內(nèi)；紅外光分光光度計(jì)避免與產(chǎn)生水氣、二氧化碳、有機(jī)氣體的儀器在無(wú)適當(dāng)配套設(shè)施的情況下置于同一室內(nèi)；②采用正確的儀器維護(hù)保養(yǎng)裝置和方法，如水分測(cè)定儀進(jìn)氣除水分的干燥裝置。

4.4 儀器、設(shè)備的狀態(tài)標(biāo)識(shí)及校準(zhǔn)。

—— 應(yīng)按規(guī)定對(duì)分析儀器及量具進(jìn)行定期校準(zhǔn)，校準(zhǔn)的項(xiàng)目和范圍應(yīng)涵蓋使用涉及的項(xiàng)目和范圍，有校準(zhǔn)合格標(biāo)識(shí)。應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)周期進(jìn)行合理地規(guī)定。

—— 在周期性校準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)對(duì)必要的儀器進(jìn)行日常使用前的檢查。

—— 微生物培養(yǎng)箱和穩(wěn)定性試驗(yàn)箱等應(yīng)進(jìn)行性能確認(rèn)，并應(yīng)在確認(rèn)的范圍和有效期內(nèi)使用。

—— 檢驗(yàn)儀器應(yīng)有使用和維護(hù)記錄。

5. 委托檢驗(yàn)按第十一章的要求進(jìn)行檢查。

第二百一十八條 質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，可以管理同一企業(yè)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)室。

質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人是企業(yè)的關(guān)鍵人員，要求具有足夠的知識(shí)、相應(yīng)的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，熟悉法規(guī)和相應(yīng)的藥品標(biāo)準(zhǔn)。

1. 檢查質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人檔案，查看其資質(zhì)和工作經(jīng)驗(yàn)是否能夠滿足實(shí)驗(yàn)室管理。

2. 通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)檢查考查實(shí)驗(yàn)室管理情況。

第二百一十九條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過(guò)與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過(guò)考核。

實(shí)驗(yàn)室人員從事的是一項(xiàng)專業(yè)性很強(qiáng)的工作，因此對(duì)人員的教育背景和實(shí)踐技能要有相應(yīng)的要求。

1. 檢查檢驗(yàn)人員的檔案，查看人員學(xué)歷和所學(xué)專業(yè)。

2. 檢查檢驗(yàn)人員的培訓(xùn)檔案，是否進(jìn)行所從事檢驗(yàn)操作的相關(guān)培訓(xùn)，查看培訓(xùn)的考核情況。

3. 檢查檢驗(yàn)人員的培訓(xùn)

3.1 分配到實(shí)驗(yàn)室的新員工（包括轉(zhuǎn)崗人員）應(yīng)接受崗前培訓(xùn)，考核合格后方可進(jìn)行獨(dú)立操作。崗前培訓(xùn)內(nèi)容至少涵蓋以下內(nèi)容：針對(duì)檢驗(yàn)品種的基礎(chǔ)操作（理化操作、儀器分析、微生物檢驗(yàn)）；GMP培訓(xùn)；指定崗位的職責(zé)和應(yīng)知應(yīng)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法等方面的培訓(xùn)。

3.2 在崗檢驗(yàn)人員的再培訓(xùn)：應(yīng)定期組織檢驗(yàn)人員進(jìn)行GMP、其他法規(guī)要求，以及專業(yè)技術(shù)知識(shí)、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等的培訓(xùn)；應(yīng)組織檢驗(yàn)人員對(duì)新發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的培訓(xùn)；質(zhì)量控制部負(fù)責(zé)人可以根據(jù)工作需要安排檢驗(yàn)人員參加權(quán)威機(jī)構(gòu)或儀器供應(yīng)商組織的專業(yè)知識(shí)和技能培訓(xùn)；如有必要，質(zhì)量控制部負(fù)責(zé)人或其授權(quán)的人員可定期組織對(duì)檢驗(yàn)人員知識(shí)及技能的考核。

第二百二十條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等書籍是企業(yè)必備的工具書。標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌肥撬幤飞a(chǎn)企業(yè)開展檢驗(yàn)必備的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

1. 檢查質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室是否配備與本企業(yè)檢驗(yàn)需要相關(guān)的工具書。

2. 檢查標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌放_(tái)賬和相關(guān)管理要求，查看企業(yè)是否具有與所生產(chǎn)產(chǎn)品檢驗(yàn)使用相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌贰?biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品應(yīng)專人管理，入庫(kù)領(lǐng)用均有臺(tái)賬，賬、物相符。

3. 查看標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返膩?lái)源、儲(chǔ)存方式、儲(chǔ)存條件和使用期限（如涉及）。用于藥品檢驗(yàn)的原始標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品，應(yīng)來(lái)源于中檢所或各省級(jí)藥檢所或美國(guó)藥典機(jī)構(gòu)、歐洲藥典機(jī)構(gòu)、日本藥局方和英國(guó)藥典機(jī)構(gòu)等。

4. 抽查具體品種的檢驗(yàn)記錄，核對(duì)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返南那闆r，考察可追溯性。

第二百二十一條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：

（一）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件：

1. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2. 取樣操作規(guī)程和記錄。

3. 檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）。

4. 檢驗(yàn)報(bào)告或證書。

5. 必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)操作規(guī)程、記錄和報(bào)告。

6. 必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報(bào)告和記錄。

7. 儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。

（二）每批藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況。

（三）宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）。

（四）除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。

1. 查看質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)管理、操作文件和記錄，是否滿足第八章“文件管理”中第150條至第167條以及本條款的要求。

2. 查看質(zhì)量檢驗(yàn)和環(huán)境監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的保存情況，保存方式是否便于趨勢(shì)分析。

3. 抽查在批記錄之外另行保存的相關(guān)原始資料或記錄，查看保存方式是否便于查閱。

無(wú)菌藥品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“無(wú)菌藥品”附錄第12條的相關(guān)要求：

應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“原料藥”附錄第40條的相關(guān)要求：

按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料藥應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)檔案。雜質(zhì)檔案應(yīng)當(dāng)描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標(biāo)（如保留時(shí)間）、雜質(zhì)含量范圍，以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類別（如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、溶劑）。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)，從植物或動(dòng)物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖。

第二百二十二條 取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：

（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查。

（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定：

1. 經(jīng)授權(quán)的取樣人。

2. 取樣方法。

3. 所用器具。

4. 樣品量。

5. 分樣的方法。

6. 存放樣品容器的類型和狀態(tài)。

7. 取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識(shí)。

8. 取樣注意事項(xiàng)，包括為降低取樣過(guò)程產(chǎn)生的各種風(fēng)險(xiǎn)所采取的預(yù)防措施，尤其是無(wú)菌或有害物料的取樣以及防止取樣過(guò)程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)。

9. 貯存條件。

10. 取樣器具的清潔方法和貯存要求。

（三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性。

（四）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來(lái)監(jiān)控生產(chǎn)過(guò)程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）。

（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號(hào)、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息。

（六）樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存。

取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性。樣品在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)應(yīng)有接收、存儲(chǔ)、分發(fā)、留樣的管理程序，確保樣品的完整、有效、安全。

1. 查看企業(yè)關(guān)于取樣管理規(guī)定、操作規(guī)程以及取樣方法、留樣、樣品容器標(biāo)簽和樣品儲(chǔ)存方面的規(guī)定，是否滿足本條款的要求。

2. 查看企業(yè)是否按照上述規(guī)定進(jìn)行取樣、留樣等。

無(wú)菌藥品

1. 查看無(wú)菌原料取樣后，重新密封方法的規(guī)定和執(zhí)行情況。

2. 依據(jù)“無(wú)菌藥品”附錄第十四章“質(zhì)量控制”第80條的規(guī)定，無(wú)菌檢查樣品的取樣至少應(yīng)當(dāng)符合以下要求。

2.1 無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產(chǎn)品以及灌裝過(guò)程中發(fā)生較大偏差后的產(chǎn)品。

（未完待續(xù)）