鹽酸氨溴索口服溶液制備工藝研究

時(shí)文祥，張乃元，李玉鳳，孔翠萍

（1.南京瑞爾醫(yī)藥有限公司，江蘇南京 210061；2.南京海鯨藥業(yè)有限公司，江蘇南京 210061）

0 引言

鹽酸氨溴索（Ambroxol hydrochloride），又名鹽酸溴環(huán)己胺醇，是新一代黏痰溶解劑，最早于20世紀(jì)80年代初在德國(guó)上市［1］，療效確切，毒副作用較小，臨床上主要用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病的祛痰治療［2］，如急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺氣腫、肺結(jié)核、塵肺、手術(shù)后的咳痰困難等。2010年版《中國(guó)藥典（二部）》收載的鹽酸氨溴索的劑型類型有口服溶液、片劑、膠囊、緩釋膠囊4種［3］，市售的還有鹽酸氨溴索注射劑、氣霧劑及復(fù)方制劑等。本文對(duì)鹽酸氨溴索口服溶液的小試及中試工藝進(jìn)行了研究試驗(yàn)，并與原研產(chǎn)品做了質(zhì)量對(duì)比研究，結(jié)果顯示處方工藝合理，質(zhì)量穩(wěn)定可控。

1 材料與方法

1.1 材料和儀器

實(shí)驗(yàn)儀器：高速萬(wàn)能粉碎機(jī)（轉(zhuǎn)速25000 rpm，天津市華鑫儀器廠）；數(shù)顯恒溫磁力攪拌器（型號(hào)：78HW-1，江蘇正基儀器有限公司）；配料罐（型號(hào)：100L，南京鑫長(zhǎng)江制藥）；濾膜（型號(hào)：孔徑為0.8um、0.22um，材質(zhì)為PESG0022-150-25，杭州科百特過(guò)濾器材有限公司）；島津LC-20A高效液相色譜儀，島津LC-Solution工作站；色譜柱：C18柱（型號(hào)：Sepax BRC18，4.6mm×250mm，5μm）；精密酸度計(jì)(上海雷磁 Phs-3C 型)；YGZ口服液灌封機(jī)（長(zhǎng)沙楚天科技股份有限公司）。

實(shí)驗(yàn)材料：鹽酸氨溴索原料（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司）；鹽酸氨溴索對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定研究院）；乙腈（美國(guó)TEDIA，HPLC級(jí)）；山梨醇、甘油、糖精鈉、薄荷腦、丙二醇、枸櫞酸為藥用輔料；桔子香精為食品添加劑；磷酸氫二銨、氫氧化鈉為分析純。

1.2 試驗(yàn)方法

本品的制備工藝主要包括：原輔料預(yù)處理、配液混合、過(guò)濾和灌封等過(guò)程。在小試和中試工藝的基礎(chǔ)上，通過(guò)各步驟的工藝研究獲得合適的工藝參數(shù)范圍，確定關(guān)鍵工藝步驟及工藝參數(shù)，為將來(lái)的大生產(chǎn)工藝提供重要的參數(shù)和指標(biāo)依據(jù)。

1.2.1 處方組成

參考已上市品種（沐舒坦?口服溶液，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）的處方組成，結(jié)合產(chǎn)品自身特性及前期的試驗(yàn)研究，本文確定了本品的處方。其中，鹽酸氨溴索為活性成分，丙二醇和純化水組成混合溶劑，甘油為潤(rùn)濕劑，山梨醇、糖精鈉、薄荷腦和桔子香精作為矯味劑，枸櫞酸和氫氧化鈉作為pH調(diào)節(jié)劑。本處方中不含液體制劑中常規(guī)都要添加的防腐劑，從而消除了防腐劑對(duì)人體可能的健康危害［4］。經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，本品不添加防腐劑，在有效期內(nèi)的微生物限度均符合要求。

1.2.2 原輔料預(yù)處理

鹽酸氨溴索原料85%以上能通過(guò)80目篩網(wǎng)，粒度分布均勻，其溶解速率能滿足試制的要求，不需要特別處理。

山梨醇、枸櫞酸極易溶于水；甘油、丙二醇為液體，能夠和水任意比例混溶，選擇將其加入后攪拌均勻，均不需要前處理；薄荷腦為棱狀結(jié)晶，選擇將其粉碎過(guò)60目篩網(wǎng)；糖精鈉為較大的立方體結(jié)晶，將其粉碎過(guò)60目篩網(wǎng)后備用。

1.2.3 原輔料溶解溫度選擇

原料的溶解溫度：將鹽酸氨溴索原料分別加入到不同溫度的水中，攪拌、觀察全部溶解時(shí)間，考察溫度對(duì)藥物溶解速度的影響。室溫配液即能滿足生產(chǎn)時(shí)配液要求。因此將藥物溶解的溫度確定在常溫配制。

輔料的溶解溫度：薄荷腦是無(wú)色棱狀或針狀的晶體，幾乎不溶于水，熔點(diǎn)為43～44℃，選擇溶解溫度為50℃左右，配制成3.0 mg/mL的濃溶液，趁熱加入藥液攪拌均勻。

1.2.4 原輔料加入順序選擇

在配液工序中，本文考察了原、輔料的加入順序?qū)λ幰旱馁|(zhì)量的影響，結(jié)果如表1所示。

由結(jié)果可知，原料輔料的加入順序?qū)λ幰旱馁|(zhì)量有較大影響，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇溶解速度快，溶解后溶液澄清的方案2，即在適量純化水中依次加入丙二醇、主藥攪拌溶解，再加入糖精鈉、山梨醇、枸櫞酸攪拌溶解，最后加入甘油、薄荷腦和桔子香精攪拌均勻，本文將物料加入順序作為配液工序關(guān)鍵參數(shù)。

表1 原、輔料的加樣順序考察結(jié)果

1.2.5 混合時(shí)間選擇

配液工序中的混合時(shí)間是對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量尤其是含量均勻度有重大影響的關(guān)鍵工藝參數(shù)，本文考察了不同混合時(shí)間對(duì)含量均勻性及pH的影響。通過(guò)測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)各取樣部位樣品的含量和pH值，判斷藥液的混合均勻度。結(jié)果如表2所示。

表2 混合時(shí)間選擇

根據(jù)表2的結(jié)果可知，配液過(guò)程混合時(shí)間在5～15min，3個(gè)取樣檢測(cè)點(diǎn)鹽酸氨溴索的含量RSD均小于2%，但混合5min時(shí)含量RSD數(shù)值稍大，此時(shí)的pH值差距也較明顯，說(shuō)明混合5min還沒(méi)有達(dá)到溶液均勻，10min和15min的各項(xiàng)指標(biāo)都符合要求，從生產(chǎn)角度考慮，選擇混合時(shí)間為10min。

1.2.6 過(guò)濾

在過(guò)濾工序中，本文考察了濾膜對(duì)藥物含量吸附的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，過(guò)濾工序選擇的濾膜對(duì)主藥無(wú)明顯的吸附和截留作用，主藥鹽酸氨溴索按100%投料。

1.2.7 灌封

小試樣品制備采用BT100-2J恒流泵進(jìn)行灌裝，手動(dòng)軋蓋；中試樣品采用YGZ口服液灌封機(jī)進(jìn)行灌封，進(jìn)行澄明度及裝量檢查，均符合規(guī)定。

1.3 含量測(cè)定方法

儀器：島津LC-20A高效液相色譜儀，島津LC-Solution工作站；色譜柱：C18柱（型號(hào)：Sepax BR-C18，4.6 mm×250mm，5μm）；流動(dòng)相：0.01mol/L磷酸氫二銨溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至 7.0）-乙腈（50:50）；檢測(cè)波長(zhǎng)：248 nm；柱溫：30℃；流速：1.0mL/min。

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：取鹽酸氨溴索對(duì)照品約5mg，加甲醇0.2ml溶解，再加甲醛溶液（1→100）40 μL，搖勻，置 60℃水浴中加熱5min，氮?dú)獯蹈伞堅(jiān)铀? mL溶解，用流動(dòng)相稀釋至20 mL，取20 μL注入液相色譜儀，鹽酸氨溴索峰與降解產(chǎn)物雜質(zhì)B峰（相對(duì)保留時(shí)間為約0.8）的分離度應(yīng)大于4.0。

供試品溶液：精密量取本品口服溶液5 mL（相當(dāng)于鹽酸氨溴索15mg），至50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，至50 mL量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，即得。

對(duì)照品溶液：取鹽酸氨溴索對(duì)照品約15mg，精密稱定，至50 mL量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5 mL，至50 mL量瓶中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，即得。

精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

C對(duì)=W對(duì)/500

備注：C對(duì)—對(duì)照品溶液濃度（μg/mL）；

A對(duì)—對(duì)照品溶液主峰峰面積；

A樣—供試品溶液主峰峰面積；

V樣—供試品量取體積（mL）；

W對(duì)—對(duì)照品稱樣量（mg）。

1.4 微生物限度檢測(cè)方法

本品10 mL，照微生物限度檢查法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅪJ），加pH7.0的無(wú)菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液至100 mL，40℃保溫振搖混勻，即為1∶10供試液。采用常規(guī)法測(cè)定，取1∶10供試液10 mL按平皿法（1mL/皿）測(cè)定細(xì)菌、霉菌和酵母菌數(shù)，取1∶10供試液10 mL直接接種法檢查大腸埃希菌。微生物限度為：細(xì)菌數(shù)每1mL應(yīng)不得過(guò)100cfu，霉菌和酵母菌數(shù)每1mL應(yīng)不得過(guò)100cfu，每1mL應(yīng)不得檢出大腸埃希菌。

經(jīng)檢測(cè)，微生物限度均符合規(guī)定。

2 結(jié)果與分析

本文將3批中試生產(chǎn)的鹽酸氨溴索口服溶液樣品的批次情況進(jìn)行匯總，并與原研產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量比較，結(jié)果如表3所示。

結(jié)果顯示，本品質(zhì)量穩(wěn)定，與原研產(chǎn)品質(zhì)量一致。

3 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取以上3批次樣品，經(jīng)6個(gè)月加速試驗(yàn)（溫度40℃，相對(duì)濕度75%）和12個(gè)月長(zhǎng)期式樣（溫度25℃，相對(duì)濕度60%），其外觀性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度等均未發(fā)生明顯變化，符合質(zhì)量控制要求。

4 結(jié)語(yǔ)

本品在參考原研產(chǎn)品處方的基礎(chǔ)上，根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)及有關(guān)試驗(yàn)研究，設(shè)計(jì)了不含防腐劑的處方，在制備工藝上重點(diǎn)考察了原輔料的預(yù)處理、各物料的加入順序、配液溫度、混合時(shí)間及過(guò)濾等關(guān)鍵步驟的研究，經(jīng)小試和中試放大樣品的制備，以藥液pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)、微生物限度為指標(biāo)，并與原研產(chǎn)品做了質(zhì)量對(duì)比研究，結(jié)果表明，本品處方工藝合適，質(zhì)量穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

表3 批分析匯總表

［1］何杰，高永良.鹽酸氨溴索的制劑學(xué)研究新進(jìn)展［J］.中國(guó)藥業(yè)，2010（2）：15-17.

［2］張瓊.鹽酸氨溴索的藥理和臨床分析［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009（35）：111-112.

［3］中華人民共和國(guó)藥典［M］.2部.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

［4］江文明，金薇，宋冬梅，等.HPLC法測(cè)定鹽酸氨溴索口服液體制劑中防腐劑含量［J］.藥物分析雜志，2012（10）：1838-1841.