他汀相關性肌病的研究進展

杜曉明，肇麗梅

0 引言

血脂異常是導致動脈粥樣硬化的主要因素之一，引起或加速冠心病、高血壓、糖尿病、腦卒中等疾病的進程，嚴重影響人類的生活質量。2011年，歐洲心臟病學會(ESC)/歐洲動脈粥樣硬化學會(EAS)首次攜手發(fā)布歐洲首個《血脂異常管理指南》[1]，推薦首選最大劑量他汀或患者能耐受最大劑量他汀使血脂達標(Ⅰ/A)；美國心臟病學院(ACC)與美國心臟協(xié)會(AHA)聯(lián)合頒布的2013 降膽固醇治療降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風險指南[2]也重點強調：他汀類藥物在ASCVD一級和二級預防中對降低風險具有重要作用；《中國心血管病預防指南》[3]、《中國成人血脂異常防治指南》[4]均將他汀類降脂藥作為降脂治療的主要藥物，且對于老年患者同樣推薦使用[5]。2001年拜斯亭(西立伐他汀，Cerivastatin)引起橫紋肌溶解癥等致死性不良反應的發(fā)生，使他汀類藥物的肌毒性逐漸得到國內外學者的廣泛關注，本文從他汀相關肌病的臨床發(fā)生率、發(fā)生機制及臨床治療等方面進行綜述，為臨床安全使用他汀類藥物提供參考。

1 他汀相關性肌病的發(fā)生率

范銘[6]曾對《萬方數(shù)據(jù)》中有關藥物引起橫紋肌溶解的文獻資料(1998-2011年)進行篩選，共檢索到69篇文獻，含71例病例，其中他汀類藥物居多(43例，60.56%)。在隨機對照試驗中，他汀類藥物所致肌病的發(fā)生率為1.5%～5%[7]。然而，臨床試驗的入選對象，通常將具有肌病易患因素的人群排除在外，且用藥周期具有局限性，故實際人群中他汀類藥物導致肌肉毒性的發(fā)生率可能會更高[8]。在隨機抽取的門診患者中所進行的臨床觀察表明，他汀類藥物導致肌肉毒性的實際發(fā)生率為9%～20%[9]。在一項包括7 249例患者的高劑量他汀類藥物降脂治療研究(PRIMO)中，約10.49%的患者出現(xiàn)肌肉癥狀，辛伐他汀的發(fā)生率最高，為18.2%，阿托伐他汀為14.9%，普伐他汀為10.9%，氟伐他汀最低，為5.1%[10]。

接受他汀類藥物治療的患者出現(xiàn)肌炎及嚴重的橫紋肌溶解是罕見的，且多發(fā)生在合并多種疾病和/或聯(lián)合使用多種藥物的患者[11]。據(jù)估算，約60%的他汀相關橫紋肌溶解癥病例與藥物相互作用有關[12]。與單藥治療發(fā)病率0.1%～0.5%相比，聯(lián)合用藥的發(fā)病率明顯增加，約為0.5%～2.5%[13]。

2 他汀相關性肌病的臨床表現(xiàn)

2.1 肌痛 部分患者應用他汀類藥物后出現(xiàn)肌肉疼痛或無力，以四肢近端肌肉明顯，可表現(xiàn)為固定部位疼痛如肩痛，且不伴磷酸肌酸激酶(CK)升高，容易誤診。有文獻報道，患者在給予辛伐他汀20 mg進行降脂治療4 d后，出現(xiàn)全身不適，肌肉酸痛或觸痛，停用辛伐他汀3 d后，肌痛癥狀消失。

2.2 肌炎 表現(xiàn)為有肌肉癥狀，同時伴有CK升高，如不及時停藥，可以發(fā)展為肌溶解。有文獻報道服用阿托伐他汀史的肌無力患者，因“感冒”服用螺旋霉素，第3天即出現(xiàn)下蹲后不能站起，手臂上舉困難，并有活動后四肢疼痛，不伴呼吸及吞咽困難。輔助檢查提示血清肌酶譜明顯升高，CK最高升至9 666 U/L,予甲基強的松龍沖擊治療及人免疫球蛋白治療后，患者上述癥狀逐漸好轉。

2.3 橫紋肌溶解 為重型肌炎，肌組織大量溶解，釋放大量肌球蛋白到腎臟，引起急性腎功能衰竭和其他器官損害(包括高鉀血癥、DIC)，嚴重時可導致死亡。根據(jù)美國脂質學會(NLS)他汀安全評估工作組的報告，橫紋肌溶解癥的定義為血清肌酸激酶>1萬U/L或超過正常值上限的10倍伴血清肌酐升高或需要水化治療。

3 他汀相關性肌病的發(fā)病機制

他汀類藥物引起肌病的機制目前尚不清楚，受倫理學限制，他汀類藥物肌肉毒性機制的臨床研究報道較少，研究結果尚不能對確定他汀肌肉毒性機制產生實質的貢獻，確切的毒性機制尚待深入研究。

3.1 細胞膜興奮性改變 他汀類藥物是羥甲戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能夠通過可逆性地競爭輔酶，使HMG-CoA 不能轉化為甲羥戊酸(甲羥戊酸作為底物進一步合成膽固醇，為肝臟合成膽固醇的限速步驟)，從而抑制內源性膽固醇合成。而膽固醇的合成減少甚至耗竭，導致細胞膜膽固醇與磷脂比例下降，使細胞膜的穩(wěn)定性降低，流動性及通透性增加，從而影響細胞膜上的鈉、鉀、氯離子通道，進而影響細胞的極化和復極化，損害骨骼肌細胞[14-15]。

3.2 線粒體功能異常和輔酶Q10缺乏 動物實驗研究結果顯示，輔酶Q10(CoQ10)缺乏是肌毒性可能的機制之一。他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶、降低膽固醇生物合成的同時，也阻斷了其下游甲羥戊酸的生成，導致輔酶Q10生成減少。血漿中輔酶Q10主要經由低密度脂蛋白顆粒轉運，他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇水平，使輔酶Q10繼發(fā)減少，導致線粒體呼吸功能障礙，肌細胞能量生成受阻[16-17]。倪倩等[18]也持有相同看法。Larsen等[19]認為，引發(fā)肌肉疼痛和運動不耐受的可能原因，是辛伐他汀通過降低骨骼肌線粒體功能和糖耐量，使輔酶Q10水平降低。另有研究表明，抗氧化劑對他汀類藥物所致肌毒性有抵抗效果，這也為線粒體功能異常和輔酶Q10缺乏理論提供佐證[20]。

3.3 鈣穩(wěn)態(tài)的障礙 Liantonio等[21]在研究氟伐他汀和阿托伐他汀對大鼠肌纖維的體內、體外作用時，發(fā)現(xiàn)胞漿內Ca2+濃度大幅上升。另有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可使異戊二酸脂減少，導致胞質內的Ca2+增多，從而激發(fā)線粒體調節(jié)的細胞凋亡信號[22-23]。潘家琪等[24]也認為，細胞損害的機制可能與他汀類藥物引起細胞Ca2+濃度變化有關，而且與他汀類藥物的親脂性能的強弱有關。

3.4 硒蛋白減少 硒蛋白是肌肉組織的正常成分，有利于肌組織形成與再生。他汀類藥物相關性肌病所表現(xiàn)的臨床癥狀、升高的CK水平及肌肉組織活檢特點與硒蛋白缺乏所致的肌肉損害相似，推斷他汀類藥物能抑制異戊烯焦磷酸合成而阻斷硒代半胱氨酸-tRNA的異戊烯化，直接導致參與肌形成與肌肉再生的硒蛋白質N合成減少，從而誘發(fā)肌病[25]。

3.5 遺傳因素 Ghatak等[26]綜述文獻資料，發(fā)現(xiàn)由于遺傳差異，他汀類藥物的吸收、代謝存在較大的個體差異，導致體內暴露量不同。劉婧等[27]分析基因多態(tài)性對氟伐他汀藥代動力學和藥效特征的影響，指出CYP450酶、藥物轉運體OATP1B1及ABCG2、CETP、ApoE基因多態(tài)性與他汀代謝、轉運及藥效相關。研究表明，由于CYP2C8 基因變異引起其功能缺失的患者在使用西立伐他汀時，更容易發(fā)生橫紋肌溶解[28]。另一項隊列研究證實，他汀相關性肌病的風險因種族而異，加勒比和非洲黑人群體風險最高[29]，提示遺傳因素也起一定作用。

4 他汀相關性肌病的危險因素

4.1 年齡、性別 老年人(尤其是>80歲)發(fā)生他汀相關性肌病的風險顯著增高。盧奕等[30]對阿托伐他汀不良反應的53篇文獻進行統(tǒng)計、分析，結果顯示，60歲以上患者占52.83%，且3例死亡患者均為大于75歲的高齡患者。紀立偉等[31]對378辛伐他汀相關不良反應報告份進行回顧性分析，結果顯示，發(fā)生ADR的患者以70～80歲年齡段最多。除報告中高齡患者人數(shù)較多外，老年人合并癥較多和肝腎功能衰退也是重要原因。另有研究發(fā)現(xiàn)，性別差異是發(fā)生他汀類不良反應的危險因素之一。在骨骼肌不良反應-CK升高方面，女性患者比男性患者多，發(fā)生率分別為67%和20%，可能與女性體型偏弱小，單位體重藥物劑量增加有關，提示女性服用他汀類藥物更易發(fā)生骨骼肌不良反應[32]。

4.2 劑量 他汀相關性肌病發(fā)生的風險與他汀類藥物的劑量明顯相關。在隨機對照試驗中，標準劑量他汀類藥物治療(即阿托伐他汀10～20 mg，氟伐他汀40～80 mg，洛伐他汀20～40 mg，普伐他汀40 mg，瑞舒伐他汀10 mg和辛伐他汀20～40 mg)發(fā)生肌病的風險非常低(<0.01%)，肌病的發(fā)生率與安慰劑相似[33]。一項74 102例患者的薈萃分析同樣表明，常規(guī)劑量治療不會增加肌肉毒性風險，而大劑量他汀類藥物可能引起10%～15%的患者發(fā)生肌損害[34]。在一項研究中顯示，辛伐他汀20 mg、40 mg和80 mg肌病的發(fā)生率分別為0.02%、0.08%和0.53%[35]。另一項包含4個大型臨床研究的薈萃分析顯示，應用大劑量他汀類藥物強化治療，發(fā)生橫紋肌溶解的風險是常規(guī)治療的10倍[36]。

4.3 多系統(tǒng)疾病 研究發(fā)現(xiàn)，某些疾病可能增加患者出現(xiàn)他汀相關性肌病的風險。如肝腎功能障礙者，對他汀類藥物的代謝和排泄功能下降，體內血藥濃度增加，也會導致肌肉毒性風險增加。由于他汀類藥物均依賴膽道排泄，所以，有肝衰竭或者膽道完全性梗阻者，不能使用他汀類藥物[37]。另外，甲狀腺功能患者能量代謝較低，而他汀類藥物能導致輔酶Q10缺乏，線粒體功能紊亂，抑制能量產生，兩因素并存可加重細胞能量耗竭死亡[38]。故甲減患者應用他汀類藥物可能增加肌病發(fā)生風險。

4.4 聯(lián)合用藥 他汀類藥物與臨床經常合用的其他藥物包括口服抗凝藥、抗感染藥物、其他調血脂藥物、抗HIV藥物等存在臨床意義的相互作用[39]，最常見的機制與CYP系統(tǒng)有關。60%以上的藥物經CYP系統(tǒng)同工酶-CYP3A4途徑代謝，包括免疫抑制劑、大環(huán)內酯類抗菌藥物、降脂藥、抗腫瘤藥、鈣通道阻滯劑和抗抑郁藥等。當主要經CYP3A4 代謝的他汀類如洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀與上述藥物合用時，就會導致對CYP3A4 酶的競爭性抑制，減少該酶對藥物的降解活性，使他汀類藥物的血藥濃度升高，增加他汀類藥物不良反應發(fā)生率，提高肌病發(fā)生風險，特別是藥物劑量較大時更易產生[40]。Stankovic等[41]報道，辛伐他汀和達那唑聯(lián)合用藥引起致命性橫紋肌溶解癥。此類他汀藥物與CYP3A4 抑制劑(環(huán)孢素、康唑類抗真菌藥、紅霉素、克拉霉素、三環(huán)類抗抑郁藥、氟西汀、舍曲林、阿立哌唑、硫氮卓酮、HIV 蛋白酶抑制劑、維拉帕米、地爾硫卓、咪達唑侖、胺碘酮、西咪替丁、葡萄柚汁等)合用時，也可因CYP3A4活性減低，致血中他汀濃度升高，增加不良反應[42]。而普伐他汀并不通過該酶代謝,因此，與其他經CYP3A4代謝的藥物合用時,理論上出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的機會很小，與其相關的肌肉毒性報道較少見。氟伐他汀經CYP2C9代謝,華法林、苯妥英鈉可通過CYP2C8 及CYP2C9兩種同工酶代謝,而磺胺苯吡唑為CYP2C9 的典型抑制劑。當氟伐他汀與上述藥物合用時,可發(fā)生藥物相互作用,增加不良反應的發(fā)生率及嚴重程度。

除了藥物代謝酶，干擾他汀類藥物肝攝取和排泄的轉運蛋白藥物也可能影響他汀類藥物的藥代動力學和發(fā)生肌病的風險。有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1(基因名SLCOB1)介導所有他汀類藥物不同程度的肝攝取和轉運，蛋白P-gp 和乳癌耐藥蛋白(BCRP，基因名ABCG2)涉及大多數(shù)他汀類藥物從肝細胞至膽汁的轉運[43]。環(huán)孢霉素、克拉霉素等藥物可通過涉及酶和轉運蛋白的多種通路與他汀類藥物相互作用[44]。

葡萄糖醛酸化是他汀類清除的另一主要途徑,而貝特類抑制他汀的葡萄糖醛酸化作用,使得阿托伐他汀、辛伐他汀等活性酸型他汀濃度增加,增加肌病發(fā)生機會。

5 他汀相關性肌病的防治

5.1 掌握藥物劑量 治療時應從小劑量開始，用藥一段時間后確證無任何不良反應時，方可根據(jù)需要適量增加劑量，以最小的風險獲得最佳的治療效果[45]。胡大一等[46]推薦對于基線膽固醇水平不高，甚至偏低或不能耐受常規(guī)劑量他汀者，可選用ACC/AHA指南推薦的低強度他汀劑量(即辛伐他汀10 mg，普伐他汀10～20 mg，洛伐他汀20 mg，氟伐他汀20～40 mg，匹伐他汀1 mg)；對于基線LDL-C明顯升高的家族性高膽固醇血癥，或基線LDL-C較高的ASCVD患者，可用ACC/AHA指南推薦的高強度他汀劑量(即瑞舒伐他汀20 mg，阿托伐他汀40～80 mg)。

5.2 關注患者的特殊病理、生理因素 老年人尤其是老年女性、肝腎功能不全、糖尿病、甲狀腺功能減低、有藥物性肌病史或肌病家族史患者是發(fā)生他汀類藥物相關性肌病的高危人群[47]。對于上述患者明確需要使用他汀類藥物時，應考慮減少劑量或延長給藥間隔[42]，并密切觀察有無小腿肌痛、乏力、尿色加深等癥狀，必要時監(jiān)測CK及腎功能。一旦發(fā)現(xiàn)CK水平達正常值上限3～10倍時應停藥，1周內復查；CK超過10倍者，除停藥外，應急查腎功能、尿常規(guī)，4周后復查，視情況確定是否繼續(xù)用藥。此外，在用藥期間還應定期監(jiān)測肝功能，酌情處理[45]。

6 結語

他汀類藥物能夠有效調節(jié)血脂，顯著降低心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和死亡率，而他汀類藥物降脂外的作用也使其臨床應用更加廣泛。但隨著他汀類藥物應用的增多，關于此類藥物引發(fā)不良反應特別是他汀相關性肌病的報道呈逐步增多趨勢，應對他汀類藥物的安全性給予高度重視。他汀類藥物在臨床應用中的獲益遠大于風險，目前其仍作為一線調脂藥物在多種疾病的防治中發(fā)揮重要作用。制訂安全合理的臨床藥物治療方案，并進行個體化給藥和藥學監(jiān)護，有助于患者的治療和疾病的控制，降低他汀類藥物不良反應的發(fā)生率，使用藥更規(guī)范、安全。

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