術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

程莉莉，范 琳，董有靜*

0 引言

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(Postoperation congnitive dysfunction,POCD)是患者接受麻醉及手術(shù)后出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，影響認(rèn)知功能的多個(gè)領(lǐng)域，表現(xiàn)為注意力無法集中、記憶受損、執(zhí)行功能及語言理解能力下降。這種手術(shù)后出現(xiàn)的認(rèn)知功能、社交能力的變化，稱為術(shù)后認(rèn)知功能障礙。POCD不僅能夠影響患者的生存質(zhì)量，降低患者的工作能力和生存技能，還有可能延長住院時(shí)間，引發(fā)阿爾茨海默病，提高病死率等[1-2]，存在很大危害。隨著我國逐漸步入老齡化社會，必然會有更多的老年患者接受手術(shù)治療。術(shù)后認(rèn)知功能障礙所引起的醫(yī)學(xué)及社會問題將會日趨嚴(yán)重，因此，深入研究老年患者術(shù)后認(rèn)知功能改變的機(jī)制并加以預(yù)防日趨重要。

有關(guān)POCD的最早報(bào)道是在1955年，Bedford[3]觀察了251例經(jīng)歷過麻醉和手術(shù)的老年人，注意到這組患者普遍發(fā)生了輕度癡呆現(xiàn)象，并列舉了18例典型病例。國際術(shù)后認(rèn)知功能障礙研究小組(ISPOCD)在1998年進(jìn)行了一項(xiàng)多中心聯(lián)合的大樣本調(diào)查[4]，發(fā)現(xiàn)在1 218例年齡大于60歲的老年患者實(shí)施全麻下非心臟大手術(shù)，術(shù)后1周內(nèi)POCD發(fā)病率為25.8%，術(shù)后3個(gè)月發(fā)病率為9.9%，明顯高于非手術(shù)對照組在同樣時(shí)間間隔后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率(分別為3.4%和2.8%)。此后，POCD得到了更加細(xì)致深入的研究。

1 POCD的危險(xiǎn)因素

有關(guān)POCD的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍知之甚少，但普遍認(rèn)為，POCD是一種多因素共同作用引起的疾病。ISPOCD的研究認(rèn)為，年齡增加是引起POCD的主要危險(xiǎn)因素。麻醉時(shí)間延長、受教育水平低、二次手術(shù)、術(shù)后感染和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是早期POCD的危險(xiǎn)因素，但只有年齡是長期POCD的唯一危險(xiǎn)因素[4]。一直以來，麻醉和手術(shù)因素被公認(rèn)為是引發(fā)POCD的重要原因。

1.1 麻醉因素 既往有學(xué)者認(rèn)為，相對于局麻而言，全身麻醉是誘發(fā)POCD的危險(xiǎn)因素。但目前還沒有充分的證據(jù)證明全麻更容易引起POCD。Rasmussen等[5]將438例60歲以上的非心臟手術(shù)患者隨機(jī)分為全身麻醉組和局部麻醉組，術(shù)后 1周和3個(gè)月后對其進(jìn)行認(rèn)知功能檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3個(gè)月后兩組老年患者POCD的發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究者認(rèn)為，麻醉藥物對POCD的發(fā)生有一定影響。麻醉藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制主要是通過神經(jīng)元細(xì)胞膜上的離子通道。在臨床有效濃度范圍內(nèi)，對麻醉藥物比較敏感的離子通道主要有GABA受體以及乙酰膽堿受體通道[6]。

全麻藥物中丙泊酚具有快速起效、蘇醒迅速、持續(xù)輸注后無蓄積等優(yōu)點(diǎn)，因而普遍用于麻醉誘導(dǎo)與維持。研究發(fā)現(xiàn)，低濃度的異丙酚能夠損害大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元突觸LTP的形成和維持，并易化LTD的發(fā)生，破壞突觸可塑性，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶能力的下降，這可能是導(dǎo)致POCD的一個(gè)原因。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，異丙酚通過激活海馬CA1區(qū)神經(jīng)元GABA-A受體發(fā)揮其LTP抑制作用。但是有關(guān)異丙酚對于LTD的作用，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)與離體實(shí)驗(yàn)研究存在著相互矛盾的結(jié)果。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中異丙酚能夠易化LTD過程，體外實(shí)驗(yàn)則不然。這種矛盾可能是由實(shí)驗(yàn)方法的不同和異丙酚實(shí)驗(yàn)劑量差異引起的[6]。

依托咪酯是一種短效的、非巴比妥類靜脈鎮(zhèn)靜催眠藥，廣泛應(yīng)用于臨床麻醉誘導(dǎo)。與異丙酚類似，依托咪酯主要通過加強(qiáng)GABA-A受體的作用發(fā)揮其麻醉作用。依托咪酯通過修飾海馬CA1區(qū)GABA-A受體的興奮性突觸后電位達(dá)到抑制LTP的作用，由此損傷學(xué)習(xí)記憶能力，引起POCD的發(fā)生[6]。

研究表明，目前臨床廣泛使用的靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥都可能引起老年人術(shù)后精神障礙。有學(xué)者將異丙酚和七氟烷誘導(dǎo)全麻進(jìn)行了比較研究，發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后記憶評分存在顯著差異，七氟烷引起的記憶下降弱于異丙酚[13]。異氟烷也可能通過引發(fā)谷氨酸系統(tǒng)毒性而損傷學(xué)習(xí)記憶能力[14]。異氟烷還可能通過損傷線粒體，激活Caspase 3級聯(lián)反應(yīng)，損傷海馬神經(jīng)元而導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶能力下降。研究表明，地氟烷可能是一種更加安全的吸入性麻醉劑，對學(xué)習(xí)記憶能力影響較小[15]。

1.2 手術(shù)因素 強(qiáng)烈而持續(xù)的應(yīng)激反應(yīng)可以對海馬造成一定的損害，影響學(xué)習(xí)和記憶的能力。手術(shù)本身即是引起患者應(yīng)激反應(yīng)的最強(qiáng)烈因素。手術(shù)侵襲程度的不同對術(shù)后患者認(rèn)知功能造成不同的影響。相對于中小手術(shù)而言，侵襲性強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長、失血量多的大型手術(shù)更易誘發(fā)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的損害[16]。ISPOCD的第二個(gè)多中心聯(lián)合實(shí)驗(yàn)探究了老年人較小手術(shù)和中年人較大型手術(shù)后POCD的發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)POCD在老年患者小型手術(shù)后1周的發(fā)病率很低，在中年患者組也得到了類似的結(jié)果[17]。大型手術(shù)過程中發(fā)生的腦血流改變，腦部微小栓子形成，術(shù)中急性的炎癥反應(yīng)可能是POCD的危險(xiǎn)因素[18]。

1.3 患者自身因素 年齡是長期POCD的危險(xiǎn)因素，中年患者進(jìn)行較大手術(shù)后POCD的發(fā)病率仍然較低?；颊咝g(shù)前患有認(rèn)知功能紊亂、抑郁狀態(tài)或腦血管疾病史也是POCD的危險(xiǎn)因素之一。糖尿病和長期酗酒史不僅能夠引起冠心病的發(fā)展，同時(shí)能夠在心臟手術(shù)后引起認(rèn)知的損害。載脂蛋白E(APOE4)是與阿爾茨海默病發(fā)病相關(guān)的基因，也有人認(rèn)為它與POCD發(fā)病密切相關(guān)[6]。

2 POCD的診斷

POCD通過比較手術(shù)前后認(rèn)知功能的改變進(jìn)行診斷，涉及腦功能的各個(gè)方面，如解決問題的能力、信息加工的速度、靈活性、記憶力等。過去幾十年里，有大量的神經(jīng)心理試驗(yàn)用來評估患者的認(rèn)知功能，然而所有的試驗(yàn)均有局限性，對于究竟哪些試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)常規(guī)用于POCD的評估還沒有達(dá)成共識。

2.1 在選擇評估試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意的幾個(gè)問題

2.1.1 靈敏度 適合的測試應(yīng)當(dāng)具有較高的靈敏度，測試的結(jié)果應(yīng)該能夠準(zhǔn)確反映如藥物和年齡等因素對大腦功能的影響。

2.1.2 底/頂效應(yīng) 以評分為基準(zhǔn)評價(jià)認(rèn)知改變時(shí)，必須充分估計(jì)底/頂效應(yīng)。底效應(yīng)是指假定術(shù)后認(rèn)知試驗(yàn)的評分下降10分為發(fā)生了認(rèn)知損傷，那么患者術(shù)前的評分就應(yīng)該超過10分；頂效應(yīng)是指當(dāng)試驗(yàn)過于簡單時(shí)，患者術(shù)前術(shù)后的評分均是最高分，那么評估認(rèn)知是否受損就很困難。發(fā)生頂效應(yīng)時(shí)，容易掩蓋患者認(rèn)知能力的微小變化。在評分試驗(yàn)中，理想的狀態(tài)是術(shù)前沒有受試者獲得最高分，也沒有受試者評分過低以致沒有下降的空間。

2.1.3 練習(xí)效應(yīng) 大多數(shù)的神經(jīng)心理學(xué)測試都存在練習(xí)效應(yīng)的影響，這在健康志愿者，患有慢性神經(jīng)性疾病的患者，以及接受手術(shù)的患者身上都有所體現(xiàn)。練習(xí)對得分的提高程度依賴于測驗(yàn)的次數(shù)及幾次測驗(yàn)的時(shí)間間隔?；蛟S兩次實(shí)驗(yàn)的時(shí)間間隔足夠長，練習(xí)效應(yīng)就能夠降低到最小。其他能夠降低練習(xí)效應(yīng)的方法：使用已知練習(xí)效應(yīng)較小的測試方法，隨機(jī)采用難度相近的平行版本而不是完全相同的版本。校正練習(xí)效應(yīng)的最佳方式是選擇一個(gè)與病例組年齡和能力相仿的對照組，在相同的時(shí)間間隔進(jìn)行比較研究[19]。

2.1.4 其他因素 大多數(shù)的神經(jīng)心理學(xué)測試方法是從英語國家發(fā)展來的，有些可能并不適用于我國患者，所以譯成中文的測試法必須經(jīng)正常人群試驗(yàn)證明有效。失訪率也是必須要考慮的因素之一。在許多試驗(yàn)中，總有患者因?yàn)橐恍┰虿荒芡瓿蓽y試，比如沒有時(shí)間或不愿繼續(xù)測試，或者因?yàn)閲?yán)重的POCD不能繼續(xù)配合測試。因此，記錄失訪率和失訪原因非常必要。如果報(bào)道的POCD發(fā)生率是15%，失訪率是15%，那么實(shí)際的POCD發(fā)病率有可能高達(dá)30%[19]。

2.2 POCD的診斷標(biāo)準(zhǔn) 在許多研究中，POCD是根據(jù)與術(shù)前測試結(jié)果相比降低一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(1 SD)來診斷的。也有其他實(shí)驗(yàn)使用1.5 SD或2 SD進(jìn)行診斷。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差實(shí)際上反映的是某個(gè)人群中個(gè)體間的變異性，沒有考慮到不同測驗(yàn)間的底/頂效應(yīng)，也沒有考慮到學(xué)習(xí)效應(yīng)以及健康人在相同時(shí)間間隔內(nèi)可能存在的認(rèn)知下降，因而存在一定的問題[20]。ISPOCD推薦使用z計(jì)分法，通過設(shè)定正常對照組排除練習(xí)效應(yīng)的影響。一項(xiàng)測試的所有z 計(jì)分可以相加而得到一個(gè)復(fù)合計(jì)分。所有測試的z計(jì)分也可以總和在一起得到總和的z計(jì)分。z 計(jì)分的優(yōu)點(diǎn)還在于：差錯(cuò)得分、底頂效應(yīng)將不再重要，因?yàn)槿魏我稽c(diǎn)測試成績的退步都會被考慮在內(nèi)。在ISPOCD的研究中，POCD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：復(fù)合的z 計(jì)分> 2 或至少兩個(gè)單項(xiàng)測試參數(shù)的z 計(jì)分> 2。選擇數(shù)值2 是因?yàn)樵谡Ｈ巳褐挥?.5%的個(gè)體z 計(jì)分> 2，所以z 計(jì)分> 2時(shí)，可以認(rèn)為患者手術(shù)后發(fā)生了認(rèn)知功能退化[20]。

3 神經(jīng)心理學(xué)測試的選擇

過去幾十年里，有大量的認(rèn)知試驗(yàn)用來評估患者認(rèn)知功能的改變，但均存在一定的局限性。簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)得到了廣泛的應(yīng)用。它操作方便，測試時(shí)間可以控制在10 min左右，容易得到患者的配合。MMSE通過詢問患者一系列問題來定量地評價(jià)其認(rèn)知功能，為診斷認(rèn)知功能下降提供了明確的方法。測試的最大評分是30分，評分少于24分就提示發(fā)生了認(rèn)知損傷。缺點(diǎn)是存在底效應(yīng)，大多數(shù)測試者都能獲得最高的評分，不適用于發(fā)覺認(rèn)知功能的微小變化。診斷輕度認(rèn)知功能障礙的另一有效方法是應(yīng)用一系列神經(jīng)心理學(xué)測試。神經(jīng)心理學(xué)測試有很多種，側(cè)重于不同的認(rèn)知領(lǐng)域，包括語言、學(xué)習(xí)記憶能力、注意力和感知力、視空間能力、視覺運(yùn)動(dòng)和操作、數(shù)字、執(zhí)行能力等。對于究竟哪個(gè)測試應(yīng)該用于POCD的診斷目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但綜合考慮認(rèn)知的不同領(lǐng)域是很必要的。通過設(shè)置年齡相當(dāng)?shù)目刂平M，有利于評估測試與再測試可信性和變異性的存在。但是，選用的測試組必須容易操作[21]。

4 預(yù)防及治療

術(shù)后長期存在POCD影響患者的生存質(zhì)量，降低患者的工作能力和生存技能，延長住院時(shí)間，還有可能引發(fā)阿爾茨海默病，提高病死率等，存在很大危害。面對我國越來越龐大的老年患者群體，在逐步提高手術(shù)和麻醉技術(shù)的同時(shí)，必然會有越來越多的老年患者接受手術(shù)治療。術(shù)后認(rèn)知功能障礙所引起的醫(yī)學(xué)及社會問題將會日趨嚴(yán)重。因此，對老年患者POCD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，并加強(qiáng)預(yù)防和治療迫在眉睫?，F(xiàn)階段對于POCD的預(yù)防和治療主要集中在避免其可能發(fā)病的危險(xiǎn)因素上。提高手術(shù)操作技術(shù)，縮短手術(shù)時(shí)間及降低術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)和過度炎癥反應(yīng)可以在一定程度上預(yù)防POCD的發(fā)生。麻醉過程中，在保證手術(shù)順利進(jìn)行的前提下，不用或較少使用已知的可以引起POCD的藥物，加強(qiáng)術(shù)中管理，維持適宜的麻醉深度[22]，減少術(shù)中不良事件的發(fā)生，并積極進(jìn)行有效的圍術(shù)期疼痛治療[23]，在理論上對于POCD的預(yù)防有一定意義。

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