臨床藥師在不良反應(yīng)監(jiān)測中的實(shí)踐與體會(huì)

李業(yè)波，張秀寶，張 波，趙慶春，孟威宏*

0 引言

2012年全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到的藥品不良反應(yīng)/事件(ADR/ADE)報(bào)告數(shù)量高達(dá)120余萬份，其中新的和嚴(yán)重報(bào)告數(shù)量24萬份，占同期報(bào)告總數(shù)的20%。除藥品質(zhì)量因素外，造成ADR/ADE報(bào)告數(shù)量巨大的另一方面原因主要是臨床用藥安全問題。因此，預(yù)防、發(fā)現(xiàn)及處理藥物不良反應(yīng)是藥物治療的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是臨床藥師實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)內(nèi)容[1-3]?，F(xiàn)結(jié)合4個(gè)典型會(huì)診病例，從正確認(rèn)識(shí)藥品不良反應(yīng)、特殊劑型藥物的規(guī)范服用、重癥患者的用藥調(diào)整及輸液管理等諸方面探討臨床藥師在開展臨床藥學(xué)工作中不良反應(yīng)監(jiān)測的工作模式與切入點(diǎn)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 正確認(rèn)識(shí)藥品不良反應(yīng)

患者男性，40歲，初步診斷：①直腸腺癌Ⅳ期；②肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。鑒于患者KRAS基因檢測結(jié)果為野生型，根據(jù)2013版結(jié)直腸癌NCCN指南，給予FOLFIRI方案一線解救化療聯(lián)合分子靶向治療藥物西妥昔單抗(357.1 mg/m2，600 mg VD 7 d/cycle)。治療期間患者自訴頭皮、頸后部、雙足踝部瘙癢難以忍受。查體：頸部雙足踝部可見小片狀紅色斑疹，雙手掌脫皮，部分皮膚破損。

分析：結(jié)合患者既往用藥及過敏史，尚無致皮疹相關(guān)藥物。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，使用包括西妥昔單抗在內(nèi)的表面生長因子受體抑制劑(EGFRIs)患者皮疹發(fā)生率高達(dá)80%以上且程度嚴(yán)重，其中西妥昔單抗單用組出現(xiàn)Ⅰ～Ⅳ度痤瘡樣皮疹的發(fā)生率為5.2%～16%[4]。因此，高度懷疑上述皮疹是由西妥昔單抗所致，有基礎(chǔ)研究表明該皮膚毒性的可能機(jī)制是由抑制受體HER1/EGFR進(jìn)而影響皮膚毛囊和角化細(xì)胞的正常分化和生長所致[5]。另有Meta分析表明[6]，應(yīng)用此類藥物后，出現(xiàn)皮疹患者的治療有效率ORR(RR 2.23,95%CI1.69～2.94,P<0.000 01)、總生存期OS(HR 0.51,95%CI0.40～0.64,P<0.000 01)、無進(jìn)展生存期PFS(HR 0.58,95%CI0.49～0.68,P<0.000 01)顯著高于無皮疹者，臨床上可考慮將皮疹作為療效預(yù)測因子。

治療建議：患者首次應(yīng)用分子靶向藥物EGFRIs且很可能是其受益者，故不建議立即停用西妥昔單抗，暫酌情給予局部涂抹含0.01%維生素K1的乳膏以緩解皮疹不適癥狀[7]。同時(shí)，依據(jù)疾病控制情況與皮疹嚴(yán)重程度，及時(shí)調(diào)整西妥昔單抗給藥劑量。

小結(jié)：良好的用藥依從性是保證合理用藥的重要前提，可改善長期預(yù)后，甚至對治療結(jié)局起決定性作用。對于特殊藥物治療事件，如首次發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，臨床藥師應(yīng)有效地與患者溝通，告知藥學(xué)相關(guān)知識(shí)，引導(dǎo)正確認(rèn)識(shí)藥物治療與不良反應(yīng)之間存在的兩面性，消除患者疑慮，提高用藥依從性。

2 強(qiáng)調(diào)特殊劑型藥物的規(guī)范服用

患者男性，74歲，因“腹痛1月余”入院。臨床診斷：①肝內(nèi)多發(fā)占位性病變；②膽系感染；③低蛋白血癥；④腹腔積液。積極給予抗腫瘤、抗感染、補(bǔ)充蛋白及止血等治療?；颊呱细共砍掷m(xù)性疼痛劇烈，可待因治療無效，故給予口服硫酸嗎啡緩釋片(30 mg，2次/d)，疼痛較前緩解，繼續(xù)上述治療。第4日患者突現(xiàn)嗜睡昏迷，呼之不應(yīng)，四肢癱軟，頻繁惡心、嘔吐。心電監(jiān)護(hù)：脈搏76次/min，呼吸6～8次/min，血壓65/49 mmHg。急查血糖：5.4 mmol/L，排除低血糖昏迷。追問家屬，患者清晨9∶00口服硫酸嗎啡緩釋片時(shí)，不慎將藥片咬成兩瓣。

分析：根據(jù)WHO《癌癥疼痛三階梯止痛治療指導(dǎo)原則》，癌痛患者個(gè)體化使用嗎啡應(yīng)由醫(yī)師根據(jù)病情需要和耐受情況決定劑量?；颊甙┩磭?yán)重，為控制嗎啡平衡釋放量，故選用具有全新雙基質(zhì)釋放技術(shù)的硫酸嗎啡緩釋片止痛。與普通片劑相比，緩釋片血藥濃度達(dá)峰時(shí)間較長，無血藥濃度峰谷現(xiàn)象，消除半衰期為3.5～5 h，安全性更高[8]。而該患者嚼食此藥，破壞了緩釋片完整的骨架結(jié)構(gòu)，使藥物突釋造成血藥濃度驟高，引起急性毒性反應(yīng)。

治療建議：立即停用硫酸嗎啡緩釋片，采取搶救措施包括給氧、對癥治療、補(bǔ)充液體促進(jìn)藥物排泄，及靜脈注射拮抗劑納洛酮0.005～0.01 mg/kg，成人0.4～0.8 mg急救?？紤]該患者癌痛病程長，嗎啡耐受性較高，且緩釋片突釋后尚未達(dá)到中毒劑量(60 mg)，實(shí)時(shí)監(jiān)測病情，暫可不立即給予納洛酮搶救。由于患者病情重、持續(xù)性無意識(shí)昏迷、自主控制能力差，今后更建議患者采用硫酸嗎啡緩釋片的直腸給藥途徑/硫酸嗎啡注射劑、芬太尼透皮貼劑緩解癌痛。

小結(jié)：藥物劑型因素對合理用藥產(chǎn)生的影響是多方面的，其中不乏對藥物釋放量的決定性作用[9]，如緩控釋制劑。因此，臨床藥師應(yīng)充分利用藥學(xué)專業(yè)知識(shí)結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，為患者選擇合適的給藥途徑，詳細(xì)囑咐患者正確服用藥物，以控制體內(nèi)有效藥物濃度，發(fā)揮預(yù)期的治療效果。

3 關(guān)注重癥患者的用藥調(diào)整

患者女性，57歲，因“反復(fù)胸痛2月余，加重4 d”入院。初步診斷：①冠心病(心功能Ⅲ級)；②高血壓??；③2型糖尿病(糖尿病酮癥)；④腎功能不全。給予抗血小板聚集、強(qiáng)心擴(kuò)冠、利尿(呋塞米注射液40 mg，靜脈注射2次/d)、補(bǔ)鉀(枸櫞酸鉀顆粒4 g，口服3次/d)及降壓降血糖等治療，患者病情趨于平穩(wěn)。入院第4天，復(fù)查血?dú)夥治觯簆CO252 mmHg、pO268 mmHg、HCO3-36.1 mmol/L、SO294%、Na+134.3 mmol/L、K+5.74 mmol/L、Cl-91.1 mmol/L、pH 7.52?；?yàn)：血清尿素測定12.05 mmol/L、胱抑素C 1.60 mg/L、血清肌酐測定176 μmol/L。補(bǔ)充診斷代謝性堿中毒。

分析：導(dǎo)致醫(yī)源性堿中毒的主要原因?yàn)殚L期大劑量應(yīng)用利尿劑和補(bǔ)堿性藥物(如枸櫞酸鉀)，尤其二者聯(lián)用不當(dāng)更易導(dǎo)致醫(yī)源性堿中毒的發(fā)生[10]。①呋塞米作為強(qiáng)效髓袢利尿藥，作用于Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞外液容量減少，一般細(xì)胞外液每減少1 L，血漿HCO3-約增加1.4 mmol/L。而此時(shí)，HCO3-每上升10 mmol，pCO2上升0.8 kPa(6 mmHg)。另一方面，由于Cl-是腎小管中唯一容易與Na+相繼重吸收的陰離子，當(dāng)患者服用呋塞米時(shí)，其腎小管原尿中的Cl-濃度下降，H+、K+的排出增加，對Na+、HCO3-的重吸收增加，從而生成NaHCO3，導(dǎo)致代謝性低氯性堿中毒的發(fā)生。②臨床上枸櫞酸鉀常作為補(bǔ)鉀藥使用，但由于其為堿性藥，攝入過多時(shí)經(jīng)肝臟代謝會(huì)產(chǎn)生堿負(fù)荷，因此，在過度利尿的基礎(chǔ)上服用枸櫞酸鉀，增加了堿中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

治療建議：①代謝性堿中毒的治療：主要藥物為鹽酸精氨酸、氯化銨及乙酰唑胺等。其中鹽酸精氨酸pH為4.5，有直接中和堿的作用，迅速補(bǔ)充H+，抑制醛固酮分泌，減少HCO3-重吸收；并可提高Cl-濃度，糾正低氯血癥?？删徛o滴鹽酸精氨酸(40 mL+NS 100 mL)，及時(shí)復(fù)查血?dú)?。②利尿劑的換用：患者仍雙下肢浮腫嚴(yán)重，心功能Ⅲ級，24 h出量850 mL，入量614 mL，有必要繼續(xù)利尿。考慮患者血鉀5.74 mmol/L，不予選用保鉀低效利尿劑螺內(nèi)酯；噻嗪類利尿藥增加遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na+-K+交換，可使K+分泌增多，且不影響H+-Na+交換。然而，其影響糖耐量[11]，引起空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白升高，加重糖尿病。最終權(quán)衡利弊，慎重給予氫氯噻嗪片(25 mg口服3次/d)，嚴(yán)密監(jiān)測腎功及尿量，并依據(jù)血糖指標(biāo)及時(shí)調(diào)整降糖藥用量。③停用枸櫞酸鉀顆粒。

小結(jié)：藥物聯(lián)用時(shí)應(yīng)充分警惕藥物間的相互作用[12]，及時(shí)監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，以免造成藥源性不良反應(yīng)。另外，在監(jiān)護(hù)病情復(fù)雜、合并用藥多及治療矛盾多的重癥患者時(shí)，選擇用藥務(wù)必有的放矢。

4 重視輸液管理

患者男性，90歲，因“雙下肢麻木、無力10余年，疼痛1周”入院。主要診斷：①雙下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥；②高血壓病3級。給予靜滴前列地爾注射液改善微循環(huán)等治療。患者自述輸液局部血管刺激、疼痛，查體：穿刺部位出現(xiàn)紅斑、靜脈條紋和索狀物。

分析：前列地爾具有擴(kuò)張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種生理作用，在改善微循環(huán)、增加缺血區(qū)的血流量等方面療效突出。但前列地爾具有致痛、致炎、致熱及靶向作用[13]：其PGE1活性成分作為一種炎性介質(zhì)，對血管具有刺激作用，引起靜脈或毛細(xì)血管痙攣，導(dǎo)致靜脈炎的發(fā)生；同時(shí)刺激神經(jīng)末梢產(chǎn)生和釋放5-HT及緩激肽，進(jìn)一步加重用藥局部靜脈的炎性反應(yīng)[14]。此外，該患者高齡體弱并患有高血壓，血液黏稠、血流速度慢，纖溶活性低、血液凝固性高，增加了靜脈炎的發(fā)生率；另一方面，長期輸注各種刺激性較強(qiáng)、濃度較高的藥液或靜脈內(nèi)置管時(shí)間太長，也可引起化學(xué)性或機(jī)械性局部炎癥。

治療建議：立即停用前列地爾，改用阿魏酸鈉粉針(0.3 g+NS 100 mL靜滴1次/d)。研究表明，阿魏酸鈉可以降低毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的改善；也可使血管壁殘留的前列地爾藥物濃度降低。用藥后，上述局部靜脈炎反應(yīng)逐漸消退。若遇到高齡患者必須選用前列地爾時(shí)，輸液速度宜慢，但應(yīng)盡可能在2 h內(nèi)滴完，有效縮短對血管的刺激時(shí)間，并注意經(jīng)常更換輸液部位。

5 討論

靜脈輸液的安全管理問題受到越來越多的關(guān)注。一旦發(fā)生輸液反應(yīng)，臨床藥師要認(rèn)真分析患者當(dāng)前使用的所有藥物，特別是注意與之有一定時(shí)間關(guān)系的藥物，及時(shí)采取搶救措施，將藥源性損害降到最低點(diǎn)。

ADR報(bào)告與監(jiān)測工作[15]的重要性在于對藥品信息的全面掌握，客觀充分的認(rèn)識(shí)藥品作用的兩重性，使得風(fēng)險(xiǎn)更可控，是臨床藥師參與臨床工作的關(guān)鍵切入點(diǎn)之一。因此，臨床藥師在工作實(shí)踐中應(yīng)加強(qiáng)對藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測，進(jìn)而促進(jìn)合理用藥。通過詳細(xì)了解患者病史及用藥史，查找與異常癥狀和損害突發(fā)可能有關(guān)的因素，確定其是否為藥物的不良反應(yīng)所致并及時(shí)干預(yù)、搶救。此外，通過發(fā)現(xiàn)安全性信息，完成ADR上報(bào)工作，提出相應(yīng)的藥物警戒建議，可將有價(jià)值的ADR信息通報(bào)給其他臨床醫(yī)務(wù)人員，對保障公眾用藥安全具有重要的意義。

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