利拉魯肽在2型糖尿病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

丁卓玲，熊杏安，肖 碩

0 引言

Ⅱ型糖尿病患者糖代謝紊亂，腸促胰島素效能降低，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑/類(lèi)似物與二肽基肽酶-4抑制劑可恢復(fù)一部分腸促胰島素系統(tǒng)的功能，繼而改善血糖控制。其中最有代表性的兩個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑/類(lèi)似物藥物是目前被批準(zhǔn)用于治療Ⅱ型糖尿病的利拉魯肽(Liraglutide，諾和諾德，丹麥)和艾塞那肽(禮來(lái)公司，美國(guó))。國(guó)際各大研究機(jī)構(gòu)展開(kāi)了利拉魯肽的安全性、有效性3期臨床研究(Liraglutide effect and action in diabetes，LEAD)。多種國(guó)際和國(guó)家的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估和臨床咨詢(xún)機(jī)構(gòu)，如美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)、歐洲糖尿病協(xié)會(huì)(EASD)和英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究協(xié)會(huì)(NICE)都如期安排內(nèi)科醫(yī)生協(xié)助他們頒布使用指導(dǎo)，英國(guó)National Institute for Health and Clinical Excellence(NICE)也于最近發(fā)布了使用利拉魯肽的用藥指導(dǎo)。

Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是糖尿病的主要類(lèi)型，患者因血糖控制不佳極易導(dǎo)致心血管并發(fā)癥，并逐漸成為發(fā)病和死亡的主要原因。英國(guó)一項(xiàng)前瞻性糖尿病研究項(xiàng)目(UK Prospective Diabetes Study)做了10年隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型糖尿病患者在病程開(kāi)始的早期及時(shí)開(kāi)始用二甲雙胍控制血糖進(jìn)行強(qiáng)化治療，微血管并發(fā)癥顯著減少，10年(總隨訪(fǎng)大于20年)研究的數(shù)據(jù)也進(jìn)一步說(shuō)明早期強(qiáng)化治療的重要性[1]。近年來(lái)，Ⅱ型糖尿病治療藥物研究領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展。新型藥物都具有獨(dú)特的療效并且安全性能也在逐步提高，其中最令人矚目的是降血糖的腸促胰島素系統(tǒng)藥物，包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動(dòng)劑/類(lèi)似物和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑。

本文對(duì)GLP-1做了簡(jiǎn)要介紹，總結(jié)了利拉魯肽的最新國(guó)際臨床研究數(shù)據(jù)，對(duì)該類(lèi)研究成果進(jìn)行綜述，在NICE提供的指南的基礎(chǔ)上，對(duì)利拉魯肽在Ⅱ型糖尿病治療中的用藥提供一定建議。

1 GLP-1和腸降血糖素控制體系

GLP-1是一種腸促胰島素激素，主要由腸內(nèi)分泌細(xì)胞L-細(xì)胞(分布于小腸和大腸)分泌，胰島細(xì)胞和腦干的神經(jīng)元細(xì)胞輔助分泌，通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素來(lái)維持血糖水平[2]，在正餐的起始與餐中控制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收、儲(chǔ)存和代謝[3]。GLP-1可增強(qiáng)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，并負(fù)責(zé)約70%的健康人的餐后胰島素分泌，抑制胰腺α-細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而減少肝臟葡萄糖的輸出[2]，還可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖(動(dòng)物)[2]。而2型糖尿病患者，由于餐后分泌的GLP-1降低，胰高血糖素的分泌增多與胰島素的調(diào)節(jié)受損[4]。外源性的GLP-1可通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)源性胰島素分泌恢復(fù)血糖調(diào)節(jié)功能，GLP-1減少人體總能量的攝入，延緩胃的排空，增加飽腹感，還可降低體重[5]。給予外源性GLP-1以調(diào)節(jié)血糖曾被認(rèn)為是一種治療2型糖尿病的可行方案，然而，研究發(fā)現(xiàn),如果皮下注射，天然存在的GLP-1分子的N-末端迅速被DPP-4酶(二肽基肽酶-4)裂解，產(chǎn)生一個(gè)無(wú)效的GLP-1(9-36)酰胺[6-7]，t1/2約1.5 min。因此，外源性的GLP-1給藥調(diào)節(jié)血糖是不可行的，只能開(kāi)發(fā)其類(lèi)似物。迄今為止，GLP-1類(lèi)似物中被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病的有利拉魯肽和艾塞那肽，目前正處于臨床開(kāi)發(fā)階段的lixisenatide(賽諾菲-安萬(wàn)特，法國(guó))，taspoglutide(羅氏，瑞士)，albiglutide(葛蘭素史克，英國(guó))，“LY2189265”(禮來(lái)公司)和CJC-1134-PC(ConjuChem，加拿大)[7]。

GLP-1類(lèi)似物的調(diào)控機(jī)制為腸促胰島素控制，作用主要是降低餐后血糖(Postprandial plasma glucose，PPG)，而非空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)，因此，對(duì)血糖顯著升高的患者效果更明顯。Monnier等[8]發(fā)現(xiàn)，輕中度糖尿病患者的PPG更紊亂更需要調(diào)控；而對(duì)重度糖尿病患者而言，F(xiàn)PG更需要調(diào)控，而國(guó)內(nèi)研究恰好發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽與西格列汀等相比，在降低HbA1c與FPG等方面的效果更顯著[9]。

2 利拉魯肽的降血糖臨床數(shù)據(jù)

LEAD臨床試驗(yàn)Ⅱ期與Ⅲ期，展開(kāi)了許多長(zhǎng)期控制的、大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證利拉魯肽的效應(yīng)與功能，并與甘精胰島素(作為基礎(chǔ)胰島素參照物)、安慰劑對(duì)照，作為單一或組合治療[9-14]，均作出統(tǒng)計(jì)。在全國(guó)率先試驗(yàn)的比較療法包括格列美脲、羅格列酮、甘精胰島素和艾塞那肽，其中，與甘精胰島素等的比較很典型。

這組試驗(yàn)中，分別用甘精胰島素(基礎(chǔ)胰島素)、利拉魯肽、安慰劑治療發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于甘精胰島素24 IU/d治療，利拉魯肽1.8 mg/d治療后，HbA1c水平略有降低?？傮w而言，在LEAD研究中，利拉魯肽使用1.2 mg和1.8 mg的日劑量均可降低HbA1c至0.8%～1.5%，與更多的患者達(dá)到的血糖目標(biāo)相比及那些接受格列美脲(帶或不帶二甲雙胍)2和Ⅲ的研究[10-11]比較，2的試驗(yàn)入組的患者曾接受過(guò)口服治療無(wú)論是單一療法或者聯(lián)合口服藥治療，利拉魯肽在降低血糖水平上都有更大的優(yōu)勢(shì)，特別是以前使用過(guò)聯(lián)合口服藥治療的重病患者與β細(xì)胞嚴(yán)重受損者更加明顯[10]。

LEAD-V的研究比較利拉魯肽與甘精胰島素治療超過(guò)26周[12]。利拉魯肽較高劑量為1.8 mg/d，而使用AT.LANTUS算法，以產(chǎn)生平均甘精胰島素劑量24 IU滴定甘精胰島素。為了結(jié)果準(zhǔn)確，使用第3組-安慰劑組進(jìn)行對(duì)照。利拉魯肽降低糖化血紅蛋白明顯于甘精胰島素(分別為1.33和1.09%，P=0.001 5)；利拉魯肽與甘精胰島素及安慰劑相比，顯著降低HbA1c(P<0.000 1)[13]，F(xiàn)PG和PPG在兩個(gè)活性治療組中也得到了改善?；颊呓邮芾旊闹委煹钠骄w重變化為-1.8 kg，比接受安慰劑組平均體重少0.4 kg(P=0.000 1)，而接受甘精胰接島素體重增加1.6 kg(P<0.000 1)[13]。

在LEAD-Ⅵ試驗(yàn)中，試驗(yàn)者將利拉魯肽與其他GLP-1類(lèi)似物如艾塞那肽，在最大耐受劑量二甲雙胍，磺脲類(lèi)或兩種口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病人進(jìn)行比較治療?；颊呓邮芾旊?.8 mg/d或艾塞那肽2次/d、每次10 μg，超過(guò)26周的治療[14]。試驗(yàn)結(jié)果顯示，用利拉魯肽治療對(duì)改善HbA1c方面有特別顯著的效果，而接受艾塞那肽的患者(處理差異0.33，95%置信區(qū)間(CI)0.47，0.18，P<0.000 1)，更多的患者在利拉魯肽治療組可達(dá)到HbA1c<7%(≥53 mmol/mmol)；降低FPG方面，利拉魯肽效果也更顯著，與艾塞那肽(處理差異1.01 mmol/L，95%置信區(qū)間1.37，0.65，P<0.000 1)；而早餐與晚餐后PPG控制，利拉魯肽與艾塞那肽的早餐和晚餐，效果差異不明顯。LEAD-6使用高利拉魯肽劑量為1.8 mg/d，而不是較低劑量的1.2 mg/d(NICE推薦使用)[15]。體重減輕方面，組與組之間(利拉魯肽-3.24 kg對(duì)艾塞那肽-2.87 kg)效果類(lèi)似。

3 利拉魯肽在特殊肥胖患者中的應(yīng)用效果數(shù)據(jù)

本組實(shí)驗(yàn)時(shí)間也為26周。利拉魯肽再次給較高劑量為1.8 mg/d，而使用AT.LANTUS算法，設(shè)計(jì)平均甘精胰島素劑量24 IU滴定甘精胰島素，為了結(jié)果準(zhǔn)確，使用安慰劑組進(jìn)行對(duì)照。利拉魯肽降低糖化血紅蛋白明顯高于甘精胰島素(分別為1.33和1.09%，P=0.001 5)；利拉魯肽與甘精胰島素二者與安慰劑相比，顯著降低糖化血紅蛋白(P<0.000 1)[13]。FPG和PPG在兩個(gè)治療組中也得到了改善?；颊呓邮芾旊闹委熀?，平均體重基線(xiàn)的變化為-1.8 kg，安慰劑組平均體重-0.4 kg(P=0.000 1)，接受甘精胰接島素組體重-1.6 kg(P<0.000 1)[13]。LEAD-6試驗(yàn)中，利拉魯肽的劑量為1.8 mg/d，平均甘精胰島素劑量為24 IU被認(rèn)為是最低的，與其他已發(fā)表的研究相比，這樣低的甘精胰島素的劑量可能是由于甘精胰島素滴定使用的AT.LANTUS的算法，而不是更嚴(yán)格的對(duì)待目標(biāo)的算法，該算法顯示出更大的功效，糖化血紅蛋白減少。

4 利拉魯肽的臨床安全性數(shù)據(jù)，包括低血糖發(fā)生率等

利拉魯肽在試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(Adverse events，AE)是胃腸道(gastrointestinal，GI)癥狀，特別是惡心，腹瀉等[26]。NICE推薦的劑量(1.2 mg/d)，惡心率為10.5%～27.5%。在LEAD-Ⅴ研究中，使用高劑量即1.8 mg/d利拉魯肽治療的患者，惡心和腹瀉發(fā)生率在13.9～10.0%，而甘精胰島素治療的患者分別為1.3%～1.3%[23]。在LEAD-Ⅵ試驗(yàn)中，比較1.8 mg/d利拉魯肽、每日兩次用10 μg艾塞那肽治療，兩組效果相當(dāng)，而且利拉魯肽惡心的持續(xù)性更低(治療率比0.448，P<0.000 1)。除胃腸道癥狀外，有關(guān)急性胰腺炎和腎功能改變，已有報(bào)道[3]。

在整個(gè)利拉魯肽III期臨床試驗(yàn)計(jì)劃中，利拉魯肽治療的輕微低血糖發(fā)生率為0.03%～1.9%，沒(méi)有大的低血糖事件的報(bào)道[16]。LEAD-Ⅰ中有一名接受利拉魯肽加上格列本脲聯(lián)合治療的患者導(dǎo)致了嚴(yán)重的低血糖，而利拉魯肽治療的患者比單獨(dú)用羅格列酮治療的患者低血糖比例小多了[9]。LEAD-Ⅴ研究，5名(2.2%)利拉魯肽治療的患者導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖而甘精胰島素治療患者未發(fā)生[13]。二者出現(xiàn)輕微的低血糖的比例相似(27.4%對(duì)28.9%)。

5 基礎(chǔ)胰島素類(lèi)與GLP-1類(lèi)聯(lián)合使用數(shù)據(jù)

研究表明，基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物和GLP-1類(lèi)似物在2型糖尿病患者的血糖控制中都發(fā)揮了關(guān)鍵作用?；A(chǔ)胰島素類(lèi)似物非常有效地降低空腹和總體血糖及體重，而GLP-1類(lèi)似物也起重要作用[17]。2型糖尿病的最新研究進(jìn)展意味著多元化的治療策略，以維持血糖治療目標(biāo)。傳統(tǒng)上，使用胰島素控制血糖的治療方案已經(jīng)基本實(shí)現(xiàn)了降低FPG的目標(biāo)，然后通過(guò)加入餐前胰島素，更降低了PPG。然而，傳統(tǒng)的胰島素強(qiáng)化治療使低血糖和體重增加產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)較高[18-20]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的一項(xiàng)隨機(jī)研究表明，地特胰島素、二甲雙胍和利拉魯肽(1.8 mg/d)聯(lián)合使用，使2型糖尿病患者大大減少低血糖發(fā)生率和降低體重[21]。從理論上講，由于GLP-1類(lèi)似物的治療靶點(diǎn)是PPG，可以補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素對(duì)空腹血糖的調(diào)控而降低低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)并降低體重。

糖尿病的長(zhǎng)期研究數(shù)據(jù)顯示，糖尿病早期強(qiáng)化治療可有效降低三酰甘油，減少相關(guān)并發(fā)癥。然而，這些治療都因?yàn)樘悄虿〉膹?fù)雜病理生理因素及低血糖的發(fā)生率、體重的回復(fù)等所局限。這些復(fù)雜因素包括：2型糖尿病患者口服降糖效果不佳；嚴(yán)重肥胖者；易發(fā)生低血糖者及體重易回復(fù)者；胰島素治療個(gè)體差異等。GLP-1類(lèi)似物恰好可承擔(dān)其中的重要角色：相對(duì)于磺酰脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)與胰島素而言，可減低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，而且不易使體重回復(fù)[22]。因此，在LEAD的系列數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，NICE提出指導(dǎo)原則中日用利拉魯肽1.8 mg劑量可能偏高，不能保持顯著功效及安全性。

然而，GLP-1類(lèi)似物有胃腸道副作用如惡心、嘔吐等，盡管發(fā)生率不高，但胰島素治療不具有這些副作用。在注射用胰島素與GLP-1治療的初期，醫(yī)生應(yīng)密切關(guān)注病人的個(gè)體效果及改善三酰甘油與體重控制指標(biāo)，特別對(duì)于那些難以治療的特殊群體。而有特別嚴(yán)重血糖控制不佳的患者使用利拉魯肽，可能比一般患者使用胰島素的效果要好。證據(jù)顯示，用胰島素治療的患者，在FPG與HbA1c之間存在密切聯(lián)系，而使用利拉魯肽則不存在。基礎(chǔ)胰島素降低FPG可能是最佳的選擇[23]，特別對(duì)于最初的穩(wěn)定快速降糖，然而利拉魯肽能在三酰甘油的調(diào)控與極端肥胖者體重的控制上有更顯著的優(yōu)勢(shì)[24]。許多研究報(bào)道提出了基礎(chǔ)胰島素-GLP-1類(lèi)似物治療組合，2011年10月FDA已經(jīng)批準(zhǔn)艾塞那肽和甘精胰島素聯(lián)合治療[23-26]。這些研究表明，在改善糖化血紅蛋白和PPG的組合方案一起減肥并沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)[27-29]。雖然基礎(chǔ)胰島素/GLP-1組合是一個(gè)有吸引力的組合，但仍需要進(jìn)一步的調(diào)查，未來(lái)的研究應(yīng)評(píng)估基礎(chǔ)胰島素GLP-1類(lèi)似物結(jié)合的最佳切入點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Holman RR,Paul SK,Bethel MA,et al.10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2008,359(15):1577-1589.

[2] Holst JJ,Vilsboll T,Deacon CF.The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus[J].Mol Cell Endocrinol,2009,297(1-2):127-136.

[3] Pinkney J,Fox T,Ranganath L.Selecting GLP-1 agonists in the management of type 2 diabetes;differential pharmacology and therapeutic benefits of liraglutide and exenatide[J].Ther Clin Risk Manag,2010,9(6):401-411.

[4] Vilsboll T,Krarup T,Deacon CF,et al.Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients[J].Diabetes,2001,50(3):609-613.

[5] Meier JJ,Gallwitz B,Salmen S,et al.Normalization of glucose concentrations and deceleration of gastric emptying after solid meals during intravenous glucagon-like peptide 1 in patients with type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(6):2719-2725.

[6] Kieffer TJ,McIntosh CH,Pederson RA.Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV[J].Endocrinology,1998,136(8):3585-3596.

[7] Madsbad S,Kielgast U,Asmar M,et al.An over-view of once-weekly GLP-1 receptor agonists-available efficacy and safety data and perspectives for the future[J].Diabetes Obes Metab,2011,13:394-407.

[8] Monnier L,Lapinski H,Colette C.Contributions of fasting and post-prandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients;variations with increasing levels of HbA(1c) [J].Diabetes care,2003,26(3):881-885.

[9] 陳璐璐.從LIRA-DPP-4i研究看利拉魯肽的早期臨床應(yīng)用[J].中國(guó)糖尿病雜志,2011,19(9):718-720.

[10]Marre M,Shaw J,Brandle M,et al.Liraglutide,a once-daily human GLP-1 analogue,added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU) [J].Diabet Med,2009,26(3):268-278.

[11]Nauck M,Frid A,Hermansen K,et al.Efficacy and safety comparison of liraglutide,glimepiride,and placebo,all in combination with metformin,in type 2 diabetes;the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study[J].Diabetes care,2009,32(1):84-90.

[12]Garber A,Henry R,Ratner R,et al.Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono);a randomised,52-week,phase Ⅲ,double-blind,parallel-treatment trial[J].Lancet,2009,373(9662):473-481.

[13]Pratley RE,Nauck MA,Bailey T,et al.Efficacy and safety of switching from the DPP-4 inhibitor sitagliptin to the human GLP-1 analogliraglutide after 52 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes;a randomized,open-label trial[J].Diabetes Care,2012,35(10):1986-1993.

[14]Russell-Jones D,Vaag A,Schmitz O,et al.Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU);a randomised controlled trial[J].Diabetologia,2009,52(10):2046-2055.

[15]Buse JB,Rosenstock J,Sesti G,et al.Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes;a 26-week randomised,parallel-group,multinational,open-label trial (LEAD-6) [J].Lancet,2009,374(9683):39-47.

[16]National Institute for Health and Clinical Excellence.NICE technology appraisal guidance 203;liraglutide for the treatment of type 2 diabetes mellitus.2010.

[17]Montanya E,Sesti G.A review of efficacy and safety data regarding the use of liraglutide,a once-daily human glucagon-like peptide 1 analogue,in the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Clinical therapeutics,2009,31(11):2472-2488.

[18]Nathan DM,Buse JB,Davidson MB,et al.Medical management of hyperg-lycaemia in type 2 diabetes mellitus;a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy;a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J].Diabetologia,2009,52(1):17-30.

[19]Redekop WK,Koopmanschap MA,Stolk RP,et al.Health-related quality of life and treatment satisfaction in Dutch patients with type 2 diabetes[J].Diabetes care,2002,25(3):458-463.

[20]Davis RE,Morrissey M,Peters JR,et al.Impact of hypoglycaemia on quality of life and productivity in type 1 and type 2 diabetes[J].Curr Med Res Opin,2005,21(9):1477-1483.

[21]Bode BW,Testa MA,Magwire M,et al.Patient-reported outcomes following treatment with the human GLP-1 analogue liraglutide or glimepiride in monotherapy;results from a randomized controlled trial in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2010,12(8):604-612.

[22]洪濤,董艷華,涂晶,等.利拉魯肽對(duì)肥胖大鼠胰島素敏感性的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué),2012,2(13):57.

[23]Igel LI,Powell AG,Apovian CM,et al.Advances in medical therapy for weight loss and the weight-centric management of type 2 diabetes mellitus[J].Curr Atheroscler Rep,2012,14(1):60-69.

[24]Warren ML,Conway MJ,Klaff LJ,et al.Postprandial versus preprandial dosing of biphasic insulin aspart in elderly type 2 diabetes patients[J].Diabetes Res Clin Pract,2004,66(1):23-29.

[25]Kolterman OG,Buse JB,Fineman MS,et al.Synthetic exendin-4(exenatide)significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(7):3082-3089.

[26]白鴻超.利拉魯肽治療肥胖型2型糖尿病療效觀察[J].國(guó)外醫(yī)藥:抗生素分冊(cè),2013,34(2):88-89.

[27]Arnolds S,Dellweg S,Clair J,et al.Further improvement in postprandial glucose control with addition of exenatide or sitagliptin to combination therapy with insulin glargine and metformin;a proof-of-concept study[J].Diabetes care,2010,33(7):1509-1515.

[28]Buse JB,Bergenstal RM,Glass LC,et al.Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes;a randomized,controlled trial[J].Ann Intern Med,2011,154(2):103-112.

[29]Nayak UA,Govindan J,Baskar V,et al.Exenatide therapy in insulin-treated type 2 diabetes and obesity[J].QJM,2010,103(9):687-694.