糖尿病腎病藥物治療進(jìn)展

天津市北辰區(qū)大張莊鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（300405）陳宗樹

糖尿病腎病(DN)是糖尿病(DM)主要微血管病變之一，常見于病史超過10年的患者，是糖尿病致死的主要原因之一。糖尿病腎病與自由基介導(dǎo)的氧化損傷有關(guān)。糖尿病患者機(jī)體中氧化自由基產(chǎn)生增加或抗氧化劑和抗氧化酶活力下降，可導(dǎo)致自由基的生成與機(jī)體抗氧化能力間失衡，腎組織發(fā)生氧化應(yīng)激引起腎損傷，導(dǎo)致DN。目前還多認(rèn)為，可能與長(zhǎng)期高血糖，蛋白激酶糖基化，氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的微循環(huán)障礙，腎小球?yàn)V過壓增高，血小板聚集功能亢進(jìn)和基底膜電荷改變有變。臨床治療多采用藥物聯(lián)合治療，針對(duì)性較強(qiáng)，療效較可靠，現(xiàn)綜述如下。

1 西藥聯(lián)合應(yīng)用

1.1 前列地爾與依那普利 前列地爾(PGEI)是一種血管活性藥物，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，可抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，而依那普利(ACEI)除降低血壓改善腎灌注外，還存在血壓非依賴性腎保護(hù)的機(jī)制。①抑制腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ的合成及活性，擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓，減少尿蛋白的排出，減少對(duì)系膜和基底膜的刺激，阻止腎小球系膜細(xì)胞增生肥大，延緩腎小球硬化。②阻斷腎小球?yàn)V過膜電荷和結(jié)構(gòu)屏障異常，降低濾過膜通透性。③抑制脂質(zhì)過氧化，阻斷氧化糖基化過程。研究證實(shí)：ACEI需長(zhǎng)期的服用才能起到保護(hù)腎臟的作用。

兩藥聯(lián)合應(yīng)用除在改善腎臟血液循環(huán)、抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)活性，擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓方面有協(xié)同保護(hù)作用外，PGEI尚通過其特有的脂微球靶向性，直接選擇性地作用于病變或痙攣血管，使血管擴(kuò)張[1]。同時(shí)，通過抑制血小板聚集，抑制血栓素A2合成及動(dòng)脈粥樣脂質(zhì)板塊形成等起到抗血栓形成，改善血液流變學(xué)，疏通微循環(huán)的作用。

1.2 ACEI與ARB聯(lián)合 ACEI治療的DM患者可減少25%的心血管事件（死亡、卒中、心肌梗死等）的危險(xiǎn)率，且并不依賴于ACEI的降血壓作用；經(jīng)ACEI治療的DM患者發(fā)生腎病的危險(xiǎn)性降低22%（尿蛋白水平檢測(cè)結(jié)果），表明ACEI可以預(yù)防DN的發(fā)生[2]。IDNT[3]證實(shí)，依貝沙坦（ARB）治療的DN患者較安慰劑組腎病進(jìn)展危險(xiǎn)率降低了20%（血清肌酐增倍時(shí)間，終末期腎功能衰竭，透析或死亡等情況的聯(lián)合測(cè)評(píng)結(jié)果），而較氨氯地平組的危險(xiǎn)率降低23%。降低蛋白尿與DN預(yù)后的改善有密切關(guān)系，該研究的另一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)是應(yīng)用依貝沙坦同樣可以降低尿白蛋白排泄率，且在治療1年以后作用最強(qiáng)。RENAAL試驗(yàn)[4]得出了和IDNT相似的結(jié)果，并證明了ARB在2型糖尿病腎病中的腎臟保護(hù)作用。因此，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）推薦，對(duì)于有高血壓和微量蛋白尿或蛋白尿的2型糖尿病患者，在選擇降壓藥物時(shí)應(yīng)首選ARB[5]。IDNT的結(jié)果還提示即使是收縮壓的輕微下降（平均2mmHg），對(duì)于腎病預(yù)后也會(huì)有顯著的影響。也就是說，無論使用ACEI，還是ARB，它們都會(huì)通過血流動(dòng)力學(xué)和非血流動(dòng)力學(xué)的作用來控制DM并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。

ACEI和ARB的聯(lián)合用藥可能會(huì)更完善地阻斷RAS系統(tǒng)，充分發(fā)揮兩種藥物的作用，這種嘗試仍處于初步的研究階段，已有報(bào)道認(rèn)為二者聯(lián)合使用可以取得更好的療效[6][7][8]。本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥沒有更明顯地降低血壓，但卻能使尿蛋白的排泄減少更多。聯(lián)合使用ACEI和ARB即可以阻斷ACE，使循環(huán)和局部組織中AT Ⅱ水平下降，對(duì)器官和組織起到良好的保護(hù)作用，還可以繼續(xù)發(fā)揮AT Ⅱ受體的正常生理激活作用。但對(duì)于聯(lián)合應(yīng)用的大樣本和深入的機(jī)制研究還是欠缺的，因此，應(yīng)深入研究ACEI和ARB的聯(lián)合用藥對(duì)2型糖尿病患者腎臟功能的保護(hù)作用。

2 西藥與中成藥聯(lián)合應(yīng)用

2.1 纈沙坦與百令膠囊聯(lián)合 研究證明，蟲草菌絲提取物能減輕腎小球內(nèi)壓力，降低腎小球跨壁毛細(xì)血管靜水壓，從而減輕腎小管高濾過，阻止向腎小球硬化發(fā)展。百令膠囊具有雄激素作用，有利于蛋白質(zhì)的合成，在其合成過程中，消耗了血中的氮質(zhì)，使血肌酐、尿素氮水平下降。臨床觀察發(fā)現(xiàn)[9]纈沙坦組、百令膠囊組聯(lián)合治療組中的早期腎病組的尿白蛋白排泄量較治療前分別下降43%、40%、57%，證實(shí)纈沙坦、百令膠囊均能減少糖尿病患者尿蛋白排泄量，改善腎功能。

2.2 黃芪與纈沙坦聯(lián)合 研究表明，糖尿病狀態(tài)下心血管系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)異?；钴S，血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)ATII含量明顯增高，AT I受體表達(dá)上調(diào)。在DN的發(fā)病機(jī)制中，AT II起著血流動(dòng)力學(xué)和非血流動(dòng)力學(xué)的雙重作用。隨著ACEI及ARB類藥物對(duì)DN療效研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)ATII的非血流動(dòng)力學(xué)作用，如促進(jìn)TGF-分泌更為重要。一方面TGF-可以刺激腎臟細(xì)胞增殖，另一方面可刺激腎臟細(xì)胞合成多種細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分，并抑制ECM的降解，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究表明ARB可阻斷AT II的表達(dá)，降低腎小球內(nèi)壓，降低血肌酐水平，部分改善高血糖狀態(tài)下引起的腎臟形態(tài)和功能損害。黃芪為豆科多年生草本植物，黃芪的根，含有黃芪皂苷、多糖、氨基酸、微量元素、硒等成分。黃芪含有的硒對(duì)基底膜的電荷屏障和機(jī)械屏障均有保護(hù)作用，從而減輕通透性尿蛋白。其含有的多糖成分(ABS)具有抑制核糖核酸酶(Rnase)的作用，使RNA分解代謝降低，增加肝細(xì)胞內(nèi)rRNA和wRNA的含量，抑制Rnase，從而促進(jìn)肝臟合成白蛋白，黃芪還能有效地降低血小板內(nèi)5-羥色胺的合成和釋放，降低血小板的聚集性，從而達(dá)到抗凝，減少尿蛋白的排出。

兩者合用，能有效地保護(hù)基底膜的電荷屏障，緩解腎小球的高血壓和高濾過，降低早期糖尿病腎病患者的血液高凝、高糖狀態(tài)，更有效地減少早期糖尿病腎病蛋白的排泄[10]。

2.3 替米沙坦與通心絡(luò)膠囊聯(lián)合 本研究中[11]經(jīng)10周治療后，治療組患者的血液黏度、TC、TG、尿微量蛋白(UAER)顯著降低，高密度脂蛋白(HDL)、超氧化物歧化酶(SOD)明顯升高，說明替米沙坦聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療DN較單用療效更優(yōu)。

替米沙坦具有部分過氧化物增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動(dòng)藥的功能，它通過興奮PPAR-γ而改善肌肉、脂肪、肝臟等組織對(duì)胰島素的敏感性，增加葡萄糖在組織的攝取作用，具有降低血糖的作用。而通心絡(luò)膠囊具有益氣活血、通絡(luò)、鎮(zhèn)痛之功效。可明顯降低食餌性高脂血癥大鼠的血脂水平，可改善氧化損害，增加機(jī)體的抗氧化能力，減輕腎臟血管損傷。抑制或減少腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞凋亡，達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。兩藥合用，在減少蛋白尿、保護(hù)腎功能，延緩糖尿病腎病的進(jìn)一步加重方面，具有明顯的協(xié)同作用。

3 純中藥類

由于高蛋白飲食使體內(nèi)含氮產(chǎn)物增加，增加腎小球?yàn)V過率，加重腎臟損害，因此對(duì)已發(fā)展成為DN的患者，建議低蛋白飲食[16]。低蛋白飲食對(duì)DN患者的益處主要表現(xiàn)在：減少尿蛋白排泄及改善蛋白質(zhì)代謝;延緩腎損害進(jìn)展;減輕胰島素抵抗及改善碳水化合物代謝;改善脂肪代謝[17]。

天然藥物也有廣泛的應(yīng)用。雷公藤多甙具有較強(qiáng)的抗炎作用，能減輕毛細(xì)血管通透性，從而改善和恢復(fù)腎小球?yàn)V過膜的負(fù)電荷屏障，使蛋白漏出量顯著減少[12]。郝保吉[13]等通過實(shí)驗(yàn)證明人參、黃芪、山藥、大黃、車前子煎湯口服，同時(shí)靜滴丹參、黃芪、川芎注射劑，能改善血液粘稠度，降血糖、血脂，改善腎臟微循環(huán)，減少尿蛋白，減輕腎損害，保護(hù)腎功能。王惠芳等[14]用大黃對(duì)Ⅱ型糖尿病早期進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)腎小球?yàn)V過率(GFR)下降，尿白蛋白/肌酐、24h尿蛋白定量均減少，認(rèn)為大黃可改變?cè)缙贒N患者腎臟的高濾過、高灌注狀態(tài)，延緩DN的進(jìn)展。銀杏注射液也能降低血液粘滯度，改善微循環(huán)，對(duì)DN患者可明顯減少尿蛋白排泄，保護(hù)腎功能[15]。譚正懷[16]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大黃蒽醌可降低鏈尿佐菌素(STZ)DN動(dòng)物模型的尿微量白蛋白、血清肌酐水平，減少其飲水量及其尿量，減少其腎臟指數(shù)。

3.1 蟲類藥 中醫(yī)藥干預(yù)DN有其自身的疾病認(rèn)識(shí)和治療優(yōu)勢(shì)，蟲類藥因其血肉有情，走竄通達(dá)、破血行血，疏逐搜剔，化痰散結(jié)之特性，正確應(yīng)用可以對(duì)疑難頑癥起到良效。在慢性腎小球腎炎功能正常情況下，優(yōu)先選僵蠶，蟬蛻、地龍通絡(luò)，大量蛋白尿時(shí)，優(yōu)先考慮地龍、蜈蚣、蟬蛻。腎功能衰竭時(shí)，常用無毒的蟬蛻、地龍，同樣DN早期在辨證的基礎(chǔ)上選用峻猛破血力強(qiáng)的蟲藥，如水蛭、白花蛇、穿山甲、全蝎、蜈蚣，晚期則用藥推崇平和，可選蟬蛻、地龍、僵蠶，預(yù)防藥毒傷腎[18]。

3.2 糖降腎康顆粒 中醫(yī)中藥在治療DN的證治研究中，有著豐富的臨床積累。牛蒡子在治療DN方面和機(jī)理研究方面取得了效果，中藥糖降腎康顆粒為牛蒡子提取物。DN早期、中期腎小球?yàn)V過率增加，毛細(xì)血管內(nèi)壓增高，腎小球基底膜增厚和系膜基質(zhì)增加，隨之伴有蛋白尿。前期的研究表明[19]，糖降腎康顆粒明顯提高大鼠腎組織Nephrin，Podocin的mRNA表達(dá)。揭示其可促進(jìn)腎小球機(jī)械屏障和電荷屏障的恢復(fù)。本研究選擇DN III期或IV期患者，采用加載安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，經(jīng)8W的治療，糖降腎康顆粒高劑量組和低劑量組療效明顯優(yōu)于安慰劑組，且患者UAER和24h尿蛋白總量均低于安慰組，說明糖降腎康顆粒對(duì)DN尿蛋白有較好的改善作用。

3.3 薄芝糖肽注射液 本研究結(jié)果表明：薄芝糖肽注射液有效成分是靈芝多糖，具有降低空腹血糖，減少尿蛋白，降低BUN及SCr，改善腎功能的作用，其發(fā)揮上述功效可能的機(jī)制：①刺激胰島素分泌，增強(qiáng)高血糖患者對(duì)葡萄糖的耐受力，降低血糖水平，減少高血糖相關(guān)的生化代謝異常對(duì)腎臟的損害。②糖尿病腎病患者，常病程較長(zhǎng)，且均存在不同程度的微循環(huán)障礙，而靈芝多糖可延緩體內(nèi)血栓形成，降低血漿比黏度，具有抗凝、抗血栓、改善腎小球內(nèi)血液高凝狀態(tài)，改善微循環(huán)，從而達(dá)到增加腎血流量，降低腎小球毛細(xì)血管壓力，改善腎功能，延緩糖尿病腎病的發(fā)展。③通過增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞的功能，逐漸吞噬和清除上皮下沉積物，減輕各種炎性介質(zhì)對(duì)腎小球的損傷，使其增生腫脹減輕，使基底膜的正常結(jié)構(gòu)得以逐漸恢復(fù)。④通過抑制氧自由基的產(chǎn)生和紅細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，減輕氧化應(yīng)激損傷造成的腎損害，從而阻止糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。

3.4 活絡(luò)效靈丹 活絡(luò)效靈丹其組方原則出自張錫純所著《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》方中乳香，沒藥為宣通脈腑，流通經(jīng)絡(luò)之要藥，當(dāng)歸生血活血，又能宣通氣分，生新兼能化瘀，輔以丹參流通氣血，通行周身。諸藥合用，共奏活血化瘀，通暢二焦水道之功，以達(dá)升清降濁、祛除濕濁溺毒的目的。本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后血BUN、SCr降低，24h尿蛋白減少，纖維蛋白原，全血黏度均較治療前及對(duì)照組治療后顯著改善，反映炎癥損傷的C-反應(yīng)蛋白（CRP）明顯降低，提示活絡(luò)效靈丹對(duì)于DN的治療作用除與其有效降低血黏度有關(guān)外，亦與其抗炎作用相關(guān)。

3.5 黃葵膠囊 黃葵膠囊是從黃蜀花中提取，含5種黃酮的類化合物，多項(xiàng)藥理及基礎(chǔ)研究表明，其有抗炎、抗血小板聚集、降血脂、清除氧自由基、調(diào)節(jié)免疫及保護(hù)腎小球、腎小管功能等作用。觀察發(fā)現(xiàn)黃葵膠囊治療前后，患者24h尿蛋白明顯下降，BUN、尿酸(UA)、TG、TC的指標(biāo)均下降，結(jié)果顯示，早期糖尿病腎病患者治療效果理想，但患者CRP均值略高。近年來，對(duì)于糖尿病腎病的認(rèn)識(shí)不斷深入，內(nèi)皮功能紊亂和炎癥學(xué)說的研究備受關(guān)注，消渴保腎湯對(duì)DN的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過抑制氧化應(yīng)激、減輕炎性反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能，減輕細(xì)胞凋亡等作用相關(guān)。

4 抗炎治療

近年來，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究顯示糖尿病是一種炎性疾病，腎臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)炎癥是主要病理改變之一，其中，炎癥因子在DN的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。免疫抑制劑咪唑立賓可抑制非胰島素依賴性DN大鼠模型腎臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并防止腎小球硬化和間質(zhì)纖維化。葉酸拮抗劑甲氨喋呤(MTX)治療糖尿病大鼠可降低蛋白尿，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小球系膜基質(zhì)增生。另外，實(shí)驗(yàn)表明乙琥紅霉素經(jīng)口腔給藥，可以減緩鏈脲霉素誘導(dǎo)糖尿病大鼠腎損傷，為DN的治療提供一條新途徑。全反式維甲酸也能使DN大鼠的尿腎臟單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP1)降低30%，顯著降低腎內(nèi)MCP1表達(dá)和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，可能通過抗炎作用在糖尿病早期發(fā)揮腎保護(hù)作用。

5 抗凝治療

糖尿病患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板聚集異常和血液流變學(xué)紊亂，可導(dǎo)致高凝傾向，促進(jìn)血栓形成。DN和凝血機(jī)制異常之間起著相互促進(jìn)作用，因而抗凝治療在DN患者中顯得尤為重要。有報(bào)道應(yīng)用大劑量的肝素，可以控制腎小球基底膜明顯增厚，系膜區(qū)擴(kuò)大，Ⅳ型膠原含量增加。從而提示肝素具有防止DN發(fā)生、發(fā)展的作用。

6 抗氧化治療

近年來的研究表明，高血糖可使二?；视蚏蛋白激酶（DAG PKC）通路活性異常增高，后者可能是導(dǎo)致DN的重要原因?？寡趸瘎┚S生素E能抑制微血管細(xì)胞的活性，降低DAG PKC通路活性，從而保護(hù)腎功能[30]。