帕金森病的早期診斷概述

天津市北辰醫(yī)院（300000） 陳宗羨

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）至今已有190年的歷史，是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多見于中老年人，在65歲以上的老年人中患病率高達2%左右，成為很多國家的公共衛(wèi)生關注的熱點、焦點、重點。我國目前有至少200萬PD患者，以后隨著我國人口的老齡化，則患病人數(shù)還要持續(xù)增長[2][3][4]。目前本病既沒有特異性的早期客觀診斷標準，又沒有預防阻斷其發(fā)生發(fā)展的有效手段，且當我們按照四大運動癥狀：靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)不穩(wěn)診斷PD時中腦黑質多巴胺神經(jīng)元已丟失60%～70%，紋狀體多巴胺神經(jīng)元含量已下降80%以上[5]，此時再應用神經(jīng)保護劑已無濟于事。因此，必須在神經(jīng)變性的早期階段給予神經(jīng)保護治療，才可能會延緩或阻止病變的發(fā)展，所以，早期診斷和治療已迫在眉睫。人們從多方面尋找理想的生物學標記，重視PD的非運動癥狀，以期達到臨床前診斷。下面從PD的非運動癥狀和生物學標記物等方面綜述如下。

1 生物學標記

1.1 嗅覺障礙 嗅覺障礙可能是PD病理最早期的一個生物學標記。多巴胺是一種很重要的神經(jīng)遞質，它存在于黑質紋狀體系統(tǒng)，也存在于嗅球和邊緣系統(tǒng)等部位[6]。目前嗅覺障礙的機制還不清楚[7][8]。國外已有研究嘗試將嗅覺功能檢測用于PD的診斷，國內現(xiàn)處于起步階段。嗅覺障礙在很多疾病中可以存在。怎樣確定嗅覺減退肯定是PD的早期癥狀，是目前研究的熱點。有尸檢病理研究顯示，PD患者嗅球的嗅前核區(qū)的神經(jīng)元明顯丟失，表明嗅球與PD嗅覺功能障礙聯(lián)系密切[9]。Break病理研究認為，嗅前腦在PD發(fā)生的第一階段已經(jīng)受累，遠遠比黑質受累早。臨床研究也發(fā)現(xiàn)PD患者存在明顯的嗅覺功能障礙[10][11]。張麗燕[12]等應用五味嗅覺測試液檢測70例散發(fā)性PD患者與正常健康成人比較嗅覺察覺閾值和嗅覺辨別閾值的差異，及其不同氣味物的嗅覺察覺閾值和嗅覺辨別閾值的差異，研究結果認為，PD患者對多種氣味物的嗅覺功能減退可以在疾病早期出現(xiàn)，其減退程度和PD疾病分期、嚴重程度、運動障礙嚴重程度無關。PD患者嗅覺障礙發(fā)生率95.5%，12%PD患者以嗅覺功能下降為首發(fā)癥狀[13]。近幾年，也有學者利用基于像素的形態(tài)學分析（Voxel-based morphometry，VBM）研究，發(fā)現(xiàn)有嗅覺減退的PD患者的嗅覺相關腦區(qū)，尤其是神經(jīng)纖維通過的白質腦區(qū)存在明顯的病理變化，這可能提示PD患者，嗅覺障礙是中樞神經(jīng)變性的結果。同時，還發(fā)現(xiàn)嗅覺功能減退在PD患者發(fā)病早期或亞臨床期即可存在，且與患者的運動癥狀并無一定相關性，而與患者生活質量或非運動癥狀有關。

1.2 運動能力測驗 運動能力測驗也可以是PD早期診斷的生物學標記。PD的核心癥狀是四大運動癥狀，但當這些癥狀出現(xiàn)時，60-70%的黑質多巴胺能神經(jīng)元已經(jīng)退變。事實上，有的患者或家屬經(jīng)?；貞浾f在醫(yī)生診斷患者為PD之前，患者已經(jīng)存在輕度的動作緩慢、書寫困難及輕度的屈曲姿勢，且運動癥狀間斷出現(xiàn)，尤其在應激狀態(tài)時出現(xiàn)。定量運動檢測（quantita-tive measures，QMM）對PD可能有一定的預測價值。故QMM與PD的其他危險因素結合提高了其在早期PD診斷的特異性。

1.3 快速動眼睡眠行為障礙 Break病理分期假說認為，PD病理第2期橋腦和延髓區(qū)域受累，而這些區(qū)域主要負責睡眠控制和眼球運動。國外一項研究顯示，初診為特發(fā)性RBD的年長患者中65.4%發(fā)展為PD。現(xiàn)有抑郁評估量表不是為捕捉PD相關的早期抑郁癥狀而特意設計，所以，著重于設計PD特異的某些抑郁特征比如自責或焦慮性抑郁等的量表，可能是未來探索方向之一。

1.4 外周血生物標記物 血液生化及代謝指標比較確定的有尿酸、谷胱甘肽、8-羥基脫氨鳥嘌呤（8-OHDG）。與腦內其他部位相比，黑質致密部暴露于較高水平的氧化應激狀態(tài)。研究表明，PD患者體內氧化應激產(chǎn)物升高，抗氧化物質濃度減低。鐵是多巴胺合成過程限速酶酪氨酸羥化酶的重要輔助因子，缺鐵造成多巴胺合成障礙，從而影響多巴胺神經(jīng)元的功能，但腦內高濃度的鐵也會觸發(fā)一系列有害的級聯(lián)事件，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性[14]。鐵主要與鐵蛋白結合，成為結合蛋白。PD患者血清中尿酸水平與鐵蛋白水平與正常人對比均呈下降趨勢，且兩者之間呈顯著正相關[15]。

PD蛋白質組學研究可以鑒定目的蛋白質。蛋白質錯誤折疊與氧化應急密切相關，蛋白質錯誤折疊與聚集形成了路易小體，對路易小體蛋白組成及相關蛋白功能的研究可能會發(fā)現(xiàn)與PD病理過程相關的生物標記物。α-突觸角蛋白（α-syn）是路易小體的主要成分。

1.5 基因檢測 從理論上講，基因檢測應該是最理想最早期的生物學標記。陸學勝[16]等研究表明，99例PD患者外周血ST13和BCL11B基因表達水平較健康對照組明顯下降，且BCL11B的表達在Hoehn-Yahr Ⅰ級的早期PD患者中就下降明顯，而ST13要在Hoehn-Yahr Ⅱ級以上患者中才有差異，所以，BCL11B較ST13更敏感。

2 磁共振成像

2.1 非功能磁共振成像

2.1.1 帕金森氏病常規(guī)(3.0T以下)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查無特異性，但高場強7.0T MRI是目前最可靠的影像學技術。Cho等[17]發(fā)現(xiàn)PD患者黑質區(qū)拱形邊界缺失，模糊不清。這個形態(tài)改變也可能是診斷PD的標志。

2.1.2 基于像素的形態(tài)學測量法（VBM）能定量的檢測腦組織的密度差異，計算局部腦區(qū)特征。有研究表明，殼核的萎縮程度與PD臨床分級相關，對殼核的體積的測量可能會成為診斷早期PD的標準[18]。

2.2 功能磁共振成像

包括氫質子磁共振波譜和彌散張量成像，前者借助特定分子環(huán)境中的原子在磁場中具有特定的共振頻率來區(qū)分不同的代謝產(chǎn)物。后者是一種新的描述大腦結構的方法，是一種核磁共振成像特殊的形式。

3 展望

PD是神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病，其發(fā)病機制有多巴胺學說，氧化應激學說等，是多種因素共同作用的結果。現(xiàn)有的生物學標記都不是特異地出現(xiàn)在早期PD患者中，如嗅覺障礙，可能是其他疾病的一種表現(xiàn)，或獨立的疾病。運動能力測試也可能受到情緒的影響。血液檢查容易，但其指標結果易受血細胞的影響。影像學相比之其它來講發(fā)展迅速，從腦解剖結構到分子水平的測定都有快速的發(fā)展，但仍是年輕的，發(fā)展中的，多學科交叉的技術，隨著其不斷的完善可能會在臨床上有廣闊的應用前景?；驒z測，在遺傳性的PD也不能確定其攜帶者是否或者到什么時候會發(fā)展為PD。因此，聯(lián)合應用生物學標記可能是必然選擇。隨著對PD研究的不斷深入，可能會發(fā)現(xiàn)新的生物學標記。通過增加觀察病例數(shù)，開展長期縱向研究觀察，找出PD的獨有特征，有利于進一步找到早期PD特異性的生物學標記物。