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    實(shí)施新修訂藥品GMP過程中的化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求解讀

    2014-04-04 20:44:47北京市藥品審評(píng)中心100061張?zhí)K田曉娟張雪佟利家
    首都食品與醫(yī)藥 2014年24期
    關(guān)鍵詞:原研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥典

    北京市藥品審評(píng)中心(100061)張?zhí)K 田曉娟 張雪 佟利家

    (接11月下)

    3 制劑處方和生產(chǎn)工藝

    3.1 原輔料來源 以文字或列表的形式提供轉(zhuǎn)入方產(chǎn)品中所用原輔料的來源,說明各原輔料來源與轉(zhuǎn)出方產(chǎn)品中的原輔料來源是否一致。

    原料藥來源、輔料種類及來源一般不應(yīng)發(fā)生變更。如來源有變更,應(yīng)評(píng)價(jià)原料藥變更的合理性,如研究顯示轉(zhuǎn)出方和轉(zhuǎn)入方雙方樣品的質(zhì)量未發(fā)生變化,可予以認(rèn)可。

    3.2 制劑處方 原則上轉(zhuǎn)入方產(chǎn)品的處方應(yīng)與轉(zhuǎn)出方處方保持一致,不允許發(fā)生處方的變更。

    3.3 制劑生產(chǎn)工藝 詳細(xì)說明轉(zhuǎn)入方的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、工藝參數(shù)、過程控制與轉(zhuǎn)出方的一致性,生產(chǎn)規(guī)模的匹配性。提供轉(zhuǎn)出方詳細(xì)的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等資料。

    3.3.1 主要生產(chǎn)設(shè)備和條件、工藝參數(shù)一般不允許變更 如在轉(zhuǎn)讓過程中根據(jù)設(shè)備的具體情況對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行微小調(diào)整,應(yīng)有充分的驗(yàn)證性研究資料。

    3.3.2 生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)有匹配性 原則上轉(zhuǎn)入方的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在轉(zhuǎn)出方規(guī)模的1/10~10倍之間。 如果超出該范圍,應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝相關(guān)參數(shù)的合理性進(jìn)行驗(yàn)證,提交充分的驗(yàn)證資料。如因規(guī)模變更需要對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整,應(yīng)有充分的支持性數(shù)據(jù),并進(jìn)行詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究。

    3.3.3 注射劑滅菌工藝不符合現(xiàn)行要求如果注射劑的滅菌工藝不合理,應(yīng)在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下,技術(shù)轉(zhuǎn)讓的同時(shí)對(duì)滅菌工藝進(jìn)行變更。如:將原滅菌工藝為105℃滅菌30分鐘,技術(shù)轉(zhuǎn)讓時(shí),應(yīng)變更為115℃滅菌30分鐘等F0≥8的滅菌工藝。

    3.4 關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制 基本要求同原料藥合成工藝內(nèi)容。

    3.5 工藝驗(yàn)證 基本要求同原料藥合成工藝內(nèi)容。此外,注射劑的滅菌工藝驗(yàn)證基本參照7號(hào)文和CDE關(guān)于CTD格式資料中 3.2.P.3.5的具體要求來進(jìn)行,資料中應(yīng)提供完整的滅菌/除菌工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。

    3.6 包裝材料和容器 列出轉(zhuǎn)受雙方產(chǎn)品所用包裝材料/容器,并說明轉(zhuǎn)入方產(chǎn)品的包材/容器與轉(zhuǎn)出方產(chǎn)品包材是否一致。原則上不允許對(duì)包裝材料/容器進(jìn)行變更。直接接觸藥品包材須符合CFDA目前相關(guān)要求。

    4 質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    在藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的質(zhì)量研究過程中,應(yīng)遵循如下思路。首先說明該品種現(xiàn)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)??紤]產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓的同時(shí),是否有必要對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。如有修訂,應(yīng)說明理由,提供相應(yīng)的研究資料,并列表對(duì)比修訂前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(注:修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的,應(yīng)該另行提出修訂標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充申請(qǐng))。如不修訂,應(yīng)說明該標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平不低于目前國(guó)內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平,符合當(dāng)前同(類)品種質(zhì)控要求,并研究證明該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)新產(chǎn)地產(chǎn)品的適應(yīng)性。以經(jīng)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品與原研(或原產(chǎn)地)產(chǎn)品進(jìn)行全面系統(tǒng)的質(zhì)量對(duì)比研究,主要內(nèi)容如下。

    4.1 對(duì)比論證 對(duì)比論證的目的應(yīng)該是證明目前標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平不低于目前國(guó)內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)。如果國(guó)內(nèi)外藥典、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或現(xiàn)行審評(píng)技術(shù)要求對(duì)同品種質(zhì)控要求(有關(guān)物質(zhì)、溶出度等)已經(jīng)提高,應(yīng)相應(yīng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

    質(zhì)控水平的對(duì)比論證主要包括項(xiàng)目設(shè)置情況的對(duì)比、方法學(xué)的驗(yàn)證研究和標(biāo)準(zhǔn)限度的論證與確定。方法學(xué)驗(yàn)證研究中,應(yīng)對(duì)比與ICH成員國(guó)藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)的異同、進(jìn)行全面的及針對(duì)性的驗(yàn)證、采用擬定分析方法對(duì)相同多批樣品檢測(cè)結(jié)果的對(duì)比。必要時(shí),與國(guó)內(nèi)外藥典同品種不同分析方法進(jìn)行效能和優(yōu)勢(shì)的試驗(yàn)對(duì)比或?qū)Ρ日撟C。

    方法學(xué)對(duì)比研究的一般原則是,其檢測(cè)效能不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、中國(guó)藥典以及現(xiàn)行版ICH成員國(guó)藥典同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法。主要是通過專屬性、靈敏度、精密度等方法學(xué)對(duì)比研究,提供支持性數(shù)據(jù)及圖譜,并對(duì)相同多批樣品的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析和論證,重點(diǎn)考察對(duì)比雜質(zhì)檢出個(gè)數(shù)和檢出量,通過科學(xué)分析,說明標(biāo)準(zhǔn)方法的適用性和優(yōu)勢(shì)。

    4.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合當(dāng)前同(類)品種質(zhì)控要求 首先,要關(guān)注關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目的設(shè)置是否符合當(dāng)前同(類)品種質(zhì)控要求,如抗生素應(yīng)檢查聚合物,高分子品種應(yīng)檢查分子量及分布等。同時(shí),要體現(xiàn)新的質(zhì)控理念,如對(duì)I類金屬雜質(zhì)比如鈀、鉬和遺傳毒性雜質(zhì)的重點(diǎn)控制。此外,要根據(jù)現(xiàn)行版藥典和相關(guān)指導(dǎo)原則對(duì)相關(guān)雜質(zhì)的控制要求,制訂嚴(yán)格的限度范圍,采用更先進(jìn)的分析技術(shù),提高分析方法的專屬性等。

    4.3 驗(yàn)證研究:目前標(biāo)準(zhǔn)對(duì)轉(zhuǎn)入方產(chǎn)品相適應(yīng) 在經(jīng)過質(zhì)控水平和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比論證后,要進(jìn)行系統(tǒng)且有針對(duì)性的研究驗(yàn)證,目的是評(píng)估目前標(biāo)準(zhǔn)對(duì)受讓后產(chǎn)品的適用性。需要進(jìn)行驗(yàn)證的原因如前所述是由于轉(zhuǎn)讓過程中的變化,比如原料藥的生產(chǎn)設(shè)備、試劑來源,制劑的輔料來源、制備工藝的調(diào)整等,都有可能影響到雜質(zhì)譜、溶出度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性。此外,針對(duì)工藝特點(diǎn)、產(chǎn)品上市后發(fā)現(xiàn)的新問題、實(shí)際生產(chǎn)及質(zhì)控過程中的新認(rèn)識(shí)、及同類產(chǎn)品中已經(jīng)引入的新的質(zhì)控要求等,也需要進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注降解雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、難溶性口服固體制劑的溶出度。

    整個(gè)研究驗(yàn)證內(nèi)容包括兩部分:一是方法學(xué)研究,包括對(duì)溶出釋放度、有關(guān)物質(zhì)、特殊雜質(zhì)和含量測(cè)定的研究;二是轉(zhuǎn)入方產(chǎn)品與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究。

    4.3.1 溶出度/釋放度研究 固體口服制劑應(yīng)關(guān)注轉(zhuǎn)讓前后釋藥行為對(duì)比研究,包括:與原研產(chǎn)品對(duì)比;在四種不同介質(zhì)中的釋藥特征考察,充分了解釋放特性的一致性;考察產(chǎn)品批內(nèi)均一性及批間重現(xiàn)性,考證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。

    4.3.2 雜質(zhì)研究與控制 首先,要說明方法的來源和依據(jù),是參考已有標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn),還是自主研究建立。需列出所用方法的具體要素。方法學(xué)研究驗(yàn)證部分,說明建立過程、文獻(xiàn)方法的修改部分及其依據(jù)、試驗(yàn)條件的選擇等,重點(diǎn)驗(yàn)證分析方法對(duì)轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品的適用性。

    方法建立和驗(yàn)證后,對(duì)樣品進(jìn)行雜質(zhì)譜分析,對(duì)于其中特定雜質(zhì)和含量較高的雜質(zhì),需明確結(jié)構(gòu)定量控制,重點(diǎn)關(guān)注降解雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)。在與原研產(chǎn)品的對(duì)比研究中,考察變更后樣品的雜質(zhì)種類和含量與參比樣品(原研產(chǎn)品)是否一致,關(guān)注轉(zhuǎn)讓后超過鑒定限度的雜質(zhì)和新增雜質(zhì)。并對(duì)轉(zhuǎn)讓前后方法,以及國(guó)內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比,以說明新方法優(yōu)勢(shì)。

    最后制訂標(biāo)準(zhǔn)時(shí),所用方法應(yīng)確保雜質(zhì)的有效檢出和準(zhǔn)確定量,制訂的限度應(yīng)對(duì)雜質(zhì)有全面和針對(duì)性的控制。必要時(shí)可修訂有關(guān)物質(zhì)方法。

    5 穩(wěn)定性

    應(yīng)提供轉(zhuǎn)入方3批樣品的加速及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察資料,并與轉(zhuǎn)出方產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,分析技術(shù)轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品的穩(wěn)定性有無差異。

    非注射劑品種,如轉(zhuǎn)讓前后樣品均進(jìn)行了6個(gè)月加速試驗(yàn)和至少6個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn),各項(xiàng)指標(biāo)與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)無顯著差異,則可沿用變更前的有效期,但最長(zhǎng)為24個(gè)月。對(duì)于注射劑品種,滿足上述條件的,有效期定為12個(gè)月。如與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不一樣,則應(yīng)根據(jù)新產(chǎn)地樣品的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果確定有效期。如果轉(zhuǎn)受雙方產(chǎn)品的原輔料來源、處方工藝等保持嚴(yán)格一致,也可適當(dāng)減少研究批次和研究時(shí)間。

    藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中,轉(zhuǎn)受雙方對(duì)產(chǎn)品理解把握、經(jīng)驗(yàn)積累、質(zhì)保體系、管理體系等方面的差異,會(huì)給產(chǎn)品帶來變化。分析變化對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響,并通過系統(tǒng)的研究與驗(yàn)證來評(píng)估這種變更是否可以被接受;制訂風(fēng)險(xiǎn)控制的有效措施,以實(shí)現(xiàn)對(duì)變更所引起風(fēng)險(xiǎn)的有效控制。應(yīng)遵循一致性和匹配性原則,通過詳細(xì)的對(duì)比研究資料,評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量的一致性,確保藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。

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