胰腺癌的放射治療進(jìn)展

縱春美綜述 張建宇審校

胰腺癌(pancreatic cancer，PC)是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，惡性程度高，早期即可發(fā)生局部浸潤和全身轉(zhuǎn)移。雖然外科手術(shù)為最有效的治療手段，但手術(shù)切除率為15% ～20%［1-2］。即使已經(jīng)接受手術(shù)的胰腺癌患者，中位生存期也短，局部及區(qū)域復(fù)發(fā)率亦高達(dá)60%［3］。如果胰腺癌的局部控制率能提高，胰腺癌的總生存率就隨之提高。近年來，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，無論是手術(shù)可切除胰腺癌，或術(shù)后局部及區(qū)域復(fù)發(fā)，還是手術(shù)不可切除的局部晚期胰腺癌，放射治療的價(jià)值均得以體現(xiàn)。放射治療已成為局部晚期胰腺癌的重要治療手段。

1 單純放療

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和影像技術(shù)的飛速發(fā)展，三維適形放療、立體定向放療(γ/X-SBRT)、調(diào)強(qiáng)放療、螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放療(TOMO)及影像引導(dǎo)放射治療(IGRT)等技術(shù)出現(xiàn)并在不同階段發(fā)揮著作用?，F(xiàn)代放療實(shí)現(xiàn)了劑量梯度變化，特點(diǎn)是提高放療精度，縮小治療范圍，避免正常組織受高劑量照射，減輕了毒副作用，為大劑量少分次治療模式創(chuàng)造了條件。提高分次劑量治療胰腺癌較常規(guī)分割放療有明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)［4］。正電子發(fā)射體層攝影/計(jì)算機(jī)體層攝影(PET/CT)、正電子發(fā)射體層攝影/磁共振成像(PET/MRI)的臨床應(yīng)用，為及早發(fā)現(xiàn)并確診胰腺癌提供可能。現(xiàn)代放療技術(shù)可用于絕大多數(shù)胰腺癌患者，尤其是早期、病灶小、局限期的患者，其治療效果可與手術(shù)相媲美［5］，故對(duì)可手術(shù)切除而拒絕手術(shù)的患者均可采取放療來達(dá)到滿意效果。

精確放療已達(dá)到治療精度高，照射范圍小，正常組織受照劑量低的先進(jìn)水平。胰腺癌劑量模式改變至關(guān)重要，提高劑量可提高局控率。目前國內(nèi)夏廷毅等［6-7］正在進(jìn)行采用體部γ刀靶區(qū)內(nèi)劑量遞增模式治療胰腺癌的臨床研究，已取得較好的局控率和疼痛緩解率，且不良反應(yīng)輕微，提高了患者的總生存期。夏廷毅等［8］研究的111例局限期胰腺癌患者伽瑪?shù)吨委煟?Ⅱ期1、2、3、4、5 年總生存率分別為 68%、34%、30%、21%、17%;Ⅲ期1、2、3年總生存率分別為 28%、14%、4%。虞曉林等［9］總結(jié)體部伽瑪?shù)吨委熤型砥谝认侔?56例，治療結(jié)束后2～6個(gè)月復(fù)查 CT，腫瘤完全緩解 20例(12.8%)，部分緩解 114例(73.1%)，穩(wěn)定16 例(10.3%)，進(jìn)展6 例(3.8%)，治療后隨訪生存6個(gè)月138例(88.5%)，生存 12 個(gè)月 63 例(40.4%)，生存24個(gè)月18例(11.5%)，未見穿孔、大出血、持續(xù)高熱等嚴(yán)重并發(fā)癥。Ceha等［10］研究認(rèn)為，中晚期胰腺癌在失去手術(shù)時(shí)機(jī)時(shí)，選擇3DCRT可有效提高放射治療增益比，從而提高腫瘤局部控制率。吳寶華等［11］報(bào)道，三維適形放射治療是晚期胰腺癌姑息減癥治療的有效可行手段，具有近期療效好、副作用小、緩解癥狀快等優(yōu)點(diǎn)。精確放療在胰腺癌的治療中前景光明，治療時(shí)間短，患者痛苦小，副作用均可耐受。但需要多中心大宗病例的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2 手術(shù)聯(lián)合放療

2.1 術(shù)前輔助放療

胰腺癌術(shù)前放療優(yōu)點(diǎn):①腫瘤細(xì)胞氧合較好，對(duì)放療敏感;②手術(shù)前放療可減少手術(shù)中操作造成的腫瘤擴(kuò)散，降低手術(shù)的一些風(fēng)險(xiǎn);③提高手術(shù)切除的徹底程度，特別是提高對(duì)胰腺后切緣的安全度。

Stessin等［12］報(bào)道，對(duì)1994-2003年病例數(shù)據(jù)回顧性分析，結(jié)果顯示:對(duì)可手術(shù)切除胰腺癌患者，新輔助放療、輔助放療與未接受放療相比，中位總生存期分別為23、17、12個(gè)月;而與輔助放療相比，新輔助放療可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.63;95%CI為0.45 ～0.90，P=0.03)。Gillen 等［13］2010 年對(duì)近 30 年有關(guān)胰腺癌新輔助治療的111篇文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和Meta分析，其中104篇文獻(xiàn)均以術(shù)前放化聯(lián)合治療作為新輔助治療方案。分析顯示:對(duì)可手術(shù)切除病例，術(shù)前新輔助治療與術(shù)后輔助治療相比，無論手術(shù)切除率或術(shù)后中位生存期等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但對(duì)術(shù)前評(píng)估不可切除的病例，1/3的患者在新輔助治療后可根治性切除，并獲得了與術(shù)前評(píng)估為可切除病例相當(dāng)?shù)男g(shù)后生存期。蔣國梁等［14］報(bào)道了日本國立放射研究所使用重粒子對(duì)142例胰腺癌進(jìn)行了治療，其中45例局限期，術(shù)前放療，放療后4周手術(shù)，5年局控率100%。該結(jié)果顯示了重粒子同步化療的有效性。碳粒子放療胰腺癌的毒副作用和并發(fā)癥不明顯。但因病例數(shù)較少，優(yōu)越性有待證實(shí)。Scodan等［15］報(bào)道了放療同步聯(lián)合5-Fu、順鉑化療取得了較為樂觀的根治性切除率和術(shù)后生存率。還有多項(xiàng)研究報(bào)道［16-17］胰腺癌術(shù)前放療同步吉西他濱化療可獲得滿意的切除率。

2.2 術(shù)中放療

2.2.1 術(shù)中近距離照射 胰腺腫瘤大部或部分切除術(shù)后可能存在腫瘤切緣不凈或腫瘤局部殘存，此時(shí)可在直視條件下避開正常組織，對(duì)瘤床和周邊組織進(jìn)行一次大劑量的放療。對(duì)于已手術(shù)切除的胰腺癌可起到預(yù)防復(fù)發(fā)作用，對(duì)于不能切除的腫瘤可起到局部治療作用，且對(duì)周圍正常組織損傷較輕。Valentini等［18］報(bào)道了術(shù)中放療的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，結(jié)果顯示術(shù)前放療加術(shù)中放療的中位生存時(shí)間最長，術(shù)中放療加術(shù)后放療次之，單獨(dú)術(shù)中放療最差。但Furuse等［19］認(rèn)為術(shù)中放療合并術(shù)后放化療并不能大幅提高胰腺癌總生存率。故目前已較少單獨(dú)術(shù)中放療。

2.2.2 術(shù)中粒子植入放療 粒子植入放療是通過將放射性粒子均勻地置入腫瘤靶區(qū)，使腫瘤細(xì)胞得到持續(xù)、高劑量照射，但周圍正常組織受量低，可達(dá)到較為理想的臨床收益。放射性粒子植入具有操作簡便、定位準(zhǔn)確，殺傷力強(qiáng)、并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)。周偉等［20］報(bào)道10例不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌患者予術(shù)中125I粒子植入治療后，完全緩解2例、部分緩解3例，總有效率為50%。近期療效好，并發(fā)癥發(fā)生率低。周正等［21］總結(jié)了在B超引導(dǎo)下行125I粒子植入治療的26例中晚期胰腺癌患者，完全緩解2例(8%)，部分緩解8例(32%)，有效率40%，疼痛緩解率為92%，術(shù)后中位生存期近1年。少數(shù)病例植入術(shù)后出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞下降及低熱、腹瀉、嘔吐，未發(fā)生嚴(yán)重感染。僅1例患者因放射粒子移位導(dǎo)致肺部栓塞。

2.3 術(shù)后放療

胰腺癌術(shù)后局部及區(qū)域復(fù)發(fā)率高，所以術(shù)后輔以放療或放化療較單純手術(shù)提高了總生存率。Hsu等［22］發(fā)表了最新研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示接受術(shù)后輔助放療與未接受術(shù)后輔助放療相比，中位生存期分別為21.1個(gè)月和15.5個(gè)月，2年生存率分別為44.7%和34.6%，5 年生存率分別為 22.3%和 16.1%，與未接受放療相比，術(shù)后放療可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR為0.67;95%CI為0.55-0.78，P ＜0.001)。Moody等［23］通過分析美國國立癌癥研究院的監(jiān)視、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫中的可切除胰腺癌患者資料，探討輔助放療的作用，結(jié)果顯示，輔助放療能提高患者的生存期。Iott等［24］對(duì)胰腺癌術(shù)后輔助治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)系統(tǒng)分析結(jié)果顯示，術(shù)后放化療是可接受的輔助治療模式，多數(shù)文獻(xiàn)提示術(shù)后放化療聯(lián)合方案提高了總生存率，而含吉西他濱的放化療聯(lián)合方案提高了無瘤生存期，進(jìn)而推薦含吉西他濱的化療與放療聯(lián)合可作為手術(shù)切除胰腺癌患者的輔助治療模式。

3 局部晚期不能手術(shù)切除者的放療

既往研究對(duì)不能手術(shù)的晚期胰腺癌患者行5-Fu為主或吉西他濱為主的全身化療，可以改善生活質(zhì)量，延長總生存期。但是單純放療與單純化療或單純放療與放療聯(lián)合化療相比究竟是否存在優(yōu)勢(shì)，近年來的研究結(jié)果沒有給出明確答案。

Loehrer等［25］報(bào)道一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中74例局部進(jìn)展晚期胰腺癌，三維適形放療DT 50.4 Gy/28次，同步吉西他濱化療，聯(lián)合序貫維持化療，同時(shí)設(shè)置了對(duì)照組(吉西他濱單純化療)。結(jié)果顯示放化療組較單純化療組中位生存期延長(11個(gè)月對(duì)9.2個(gè)月)，1 年生存率提高(50% 對(duì) 32%)。Huguet等［26］對(duì)局部晚期不能手術(shù)切除的胰腺癌患者的放化療進(jìn)行了系統(tǒng)回顧分析，結(jié)果顯示，放化療聯(lián)合治療或者單純化療與最佳支持對(duì)癥治療相比延長了總生存率。2011年美國NCCN胰腺癌治療指南中建議:先用化療數(shù)療程，當(dāng)患者出現(xiàn)病情進(jìn)展再行化放療同步。這種治療選擇過程是1種患者選擇的過程，化療后療效佳者腫瘤縮小或穩(wěn)定;而對(duì)于化療后腫瘤增大或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，特別是腫瘤局部浸潤后腹膜造成嚴(yán)重疼痛的患者放療是非常有效的治療手段。因而認(rèn)為，盡管目前對(duì)局部晚期不能手術(shù)切除的胰腺癌的治療無金標(biāo)準(zhǔn)，但放療特別是精確放療在局部晚期胰腺癌中能發(fā)揮其獨(dú)特作用。

綜上所述，精確放射治療是對(duì)可手術(shù)切除的胰腺癌拒絕手術(shù)者或術(shù)前輔助或術(shù)后輔助以及已失去手術(shù)機(jī)會(huì)的局部晚期胰腺癌患者均可以選擇的治療手段。目前常規(guī)放療已基本不用;術(shù)中近距離照射及后裝組織間插植也較少應(yīng)用;精確放療、粒子植入及重粒子治療胰腺癌正發(fā)揮著越來越大的作用;聯(lián)合放化療治療胰腺癌正顯現(xiàn)出越來越好的治療效果。

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