鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤治療絨毛膜細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移9例療效分析

邱家玲 武立菊 陳小祥

絨毛膜細(xì)胞癌(choriocarcinoma，CCA)是高度惡性的妊娠滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤，是婦科常見的惡性腫瘤之一，應(yīng)用聯(lián)合化學(xué)治療，絨毛膜細(xì)胞癌的預(yù)后較過去取得了較大進(jìn)展。但是，約25%～30% 的高危轉(zhuǎn)移患者由于耐藥而無法獲得緩解，或緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。絨毛膜細(xì)胞癌易發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，其中，約10%患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移一旦發(fā)生，病情進(jìn)展迅速，死亡率極高[1-3]。因此，提高絨毛膜細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移的緩解率成為控制絨毛膜細(xì)胞癌死亡率的關(guān)鍵因素之一。1985年1月至2011年6月，江蘇省腫瘤醫(yī)院婦瘤科應(yīng)用鞘內(nèi)注射甲氨喋呤(MTX)聯(lián)合靜脈化學(xué)治療9例絨毛膜細(xì)胞癌，現(xiàn)將療效及不良反應(yīng)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

絨毛膜細(xì)胞癌患者9例，均為女性。4例為我院初治患者；5例為在外院化療患者，病情進(jìn)展至腦轉(zhuǎn)移后轉(zhuǎn)入我院，中位年齡30.0歲。1例系順產(chǎn)后發(fā)生絨毛膜細(xì)胞癌，3例流產(chǎn)后發(fā)生絨毛膜細(xì)胞癌，5例患葡萄胎后絨毛膜細(xì)胞癌。

臨床表現(xiàn)及輔助檢查情況：①不規(guī)則陰道出血8例；咳嗽、血痰7例，肝臟腫大2例，腹腔內(nèi)出血1例；②患者均有顱腦癥狀，主要為頭痛(9例)、頭昏(8例)、嘔吐(5例)、失語(2例)、顱神經(jīng)損害以及偏癱(1例)。③尿HCG檢測均陽性，全部病例血清β-HCG水平明顯升高；④肺部X線或CT檢查證實，9例患者均存在肺轉(zhuǎn)移，6例患者伴有肝臟、陰道、腸道、外陰等多處其他臟器或部位轉(zhuǎn)移；⑤顱腦CT或MRI檢查可見轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移病灶1～5個，直徑1～5.5 cm。

1.2 診斷與療效評價標(biāo)準(zhǔn)

絨毛膜細(xì)胞癌患者出現(xiàn)以下情況可以診斷為腦轉(zhuǎn)移：①顱腦癥狀：顱內(nèi)高壓，神經(jīng)定位癥狀和體征；②顱腦局部的CT、MRI、腦超聲、腦血管造影、腦掃描、腦電圖等檢查發(fā)現(xiàn)病灶，或腦脊液壓力增加，腦脊液β-HCG水平升高；③少數(shù)病例具備顱腦術(shù)后病理檢查確診。

近期療效評價參照WHO制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR):腫瘤完全消失;部分緩解(PR):腫瘤體積縮小50%以上;穩(wěn)定(SD):腫瘤體積縮小或增大不超過25%,且無新病灶出現(xiàn);進(jìn)展(PD):腫瘤體積增大超過25%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計算有效率。總生存期定義為自診斷之日至患者死亡的時間，失訪者及未死亡患者按照截尾值處理，截尾時間為末次確認(rèn)其未死亡的日期，末次隨訪時間為2011年6月30日。

1.3 治療方法

絨毛膜細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移，一經(jīng)確診，必須立即處理，治療原則為宋鴻釗所倡導(dǎo)的“身-局部-應(yīng)急方針”[4]。

1.3.1 靜脈化學(xué)治療 與鞘內(nèi)注射化學(xué)治療同時配合應(yīng)用。2000年以前5例患者，常規(guī)應(yīng)用“雙藥聯(lián)合”方案：5-Fu 26～28 mg/kg·d，KSM 8～10 μg/kg·d，8～11天為1個療程，化學(xué)治療間隔3～4周。2001年后，主要應(yīng)用EMA-CO和(或)5-Fu +KSM、VBP、BEP方案。停止靜脈化學(xué)治療的標(biāo)準(zhǔn)：癥狀消失，轉(zhuǎn)移病灶消退，β-HCG水平恢復(fù)正常后，鞏固化學(xué)治療2～3個療程。

1.3.2 局部處理 采用鞘內(nèi)給藥，9例患者全部應(yīng)用甲氨喋呤鞘內(nèi)注射，每次10～15 mg ，前2次15 mg，后2次10 mg。溶于4～5 ml蒸餾水中鞘內(nèi)注射，保持藥物濃度為2.5 mg/ml或以下。每次間隔1～3天，4次為1個療程，總量50 mg ，共3～4個療程，每個療程間隔3～4周。鞘內(nèi)注射操作時把握以下原則：①降顱壓，腰穿當(dāng)日先予靜脈點滴甘露醇250 ml，利尿開始后穿刺；②細(xì)針穿刺，9號細(xì)針，嚴(yán)格預(yù)防腦脊液漏；③量出為入，抽放腦脊液最多不能超過注入液體量。

1.3.3 應(yīng)急處理 ①降低顱內(nèi)壓是應(yīng)急處理的核心，絨毛膜細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移患者多有顱內(nèi)壓增高癥狀，重者發(fā)生腦疝。為降低顱內(nèi)壓，防止腦疝形成，應(yīng)使用甘露醇、山梨醇等藥物，待顱壓正常后行鞘內(nèi)化學(xué)治療，顱壓急速高漲時可行顱骨開窗術(shù)；②鎮(zhèn)靜止痛；③預(yù)防顱內(nèi)出血；④預(yù)防其他臟器出血、感染或功能代償不全。

2 結(jié)果

2.1 診斷結(jié)果

本組9例絨毛膜細(xì)胞癌患者，診斷時均屬于腦瘤期。其中7例經(jīng)CT檢查確診，1例經(jīng)PET-CT檢查確診，1例經(jīng)術(shù)后病理檢查確診。血清和腦脊液HCG比例為16∶1～460∶1，中位值26∶1。

2.2 近期療效

腰椎穿刺鞘內(nèi)注射甲氨喋呤3～4個療程后，與顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶有關(guān)的癥狀和體征逐漸緩解，7例頭痛、嘔吐癥狀完全消失，6例復(fù)查腦CT轉(zhuǎn)移灶消失。所有患者血清β-HCG水平較治療前均有明顯降低，中位值從106685 IU/ml降至3582 IU/ml。6例完全緩解(CR)，2例部分緩解(PR)，1例患者病情穩(wěn)定(SD)。

2.3 遠(yuǎn)期療效

9例絨毛膜腦轉(zhuǎn)移患者，均有完整的隨訪記錄。其中生存1年者3例，2年以上2例，5年以上4例，5年生存率44.4%；5例患者于治療后1～58個月內(nèi)死亡，該5例患者均產(chǎn)生耐藥，其中3例以顱腦病灶進(jìn)展為主要表現(xiàn)，2例以顱腦外全身多器官轉(zhuǎn)移為主。中位生存期為26.1個月。

2.4 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)：骨髓造血功能輕度抑制(Ⅰ～Ⅱ度)6例，脫發(fā)9例，惡心嘔吐8例，腹瀉(每天2次以上)5例。腰穿注射甲氨喋呤后，5例患者出現(xiàn)一過性單側(cè)下肢麻木、疼痛、持續(xù)輕度頭痛4例。毒副作用均在短期內(nèi)得以恢復(fù)(3周內(nèi))。

3 討論

轉(zhuǎn)移性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤約占全部病例的4%，而較少發(fā)生于完全性葡萄胎之外妊娠情況[5]。轉(zhuǎn)移性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤主要表現(xiàn)為絨毛膜細(xì)胞癌。最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺(80%)、陰道(30%)、腦(10%)、肝(10%)[6]或膀胱等[7]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肝轉(zhuǎn)移相對少見，且一般伴有陰道及肺轉(zhuǎn)移[8-12]。顱腦是肺轉(zhuǎn)移之后，繼續(xù)發(fā)展難以幸免的重要臟器之一。絨毛膜細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的主要高危因素之一，死亡率極高。因此，早期發(fā)現(xiàn)和控制絨毛膜細(xì)胞癌的腦轉(zhuǎn)移有利于防止耐藥，有利于提高絨毛膜細(xì)胞癌高危轉(zhuǎn)移患者的生存率。

3.1 絨毛膜細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移診斷

高危絨毛膜細(xì)胞癌患者如出現(xiàn)頭痛、嘔吐、肢體活動障礙或語言、視力障礙應(yīng)考慮腦轉(zhuǎn)移可能[13-16]。腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀主要來源于顱內(nèi)壓升高或顱內(nèi)出血。出現(xiàn)頭痛癥狀的比例高達(dá)90%或更高[4,16]。本組9例患者臨床表現(xiàn)主要為頭痛、消化道癥狀。資料顯示，惡性滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤患者血清β-HCG水平中位值水平>100 000。一般認(rèn)為，單純檢測血清HCG及β-HCG水平，并不能提示顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[17-18]。而腦脊液β-HCG水平及血清、腦脊液β-HCG比值能夠提示顱內(nèi)轉(zhuǎn)移可能。94%的腦瘤期患者血清和腦脊液β-HCG比值小于60∶1。但是，由于血清、腦脊液比值并未考慮到血液中β-HCG水平的快速變化，依賴該比值判斷顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，誤診風(fēng)險較高[19]。而且，資料顯示，50%的腦轉(zhuǎn)移死亡患者β-HCG水平較低(<100 mIU/mL)。究其原因，顯示長期化學(xué)治療后，癌細(xì)胞克隆經(jīng)過進(jìn)化和選擇，產(chǎn)生β-HCG的能力下降明顯。這些患者的病情隨訪評估需要配合其他手段[20]。

3.2 絨毛膜細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移的影像特點

絨毛膜細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移的診斷主要依賴于影像學(xué)檢查，特別是CT對于早期顱內(nèi)轉(zhuǎn)移具有較大價值。腦轉(zhuǎn)移大多數(shù)位于頂葉，50%以上的腦轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為出血，95%以上的腦轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為高密度影。特別重要的是，影像學(xué)檢查對于化學(xué)治療停藥時機的選擇有較強指導(dǎo)作用。本組1例患者，在癥狀消失、HCG水平恢復(fù)正常后，影像學(xué)仍可見顱內(nèi)病灶。在鞏固化學(xué)治療4療程后徹底消退，有效的避免了耐藥或過早停藥的復(fù)發(fā)風(fēng)險。

3.3 絨毛膜細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移的治療

一旦絨毛膜細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移后易造成顱內(nèi)高壓，發(fā)生腦疝、腦出血，而一般化學(xué)治療藥物難以通過血腦屏障，死亡率較高。應(yīng)用鞘內(nèi)注射甲氨喋呤，使藥物直接與腫瘤組織接觸，達(dá)到殺死腫瘤組織目的。甲氨喋呤骨髓抑制輕，對全身骨髓功能影響不大，副作用小，患者易耐受。同時也可在化學(xué)治療間歇期輔以顱腦放療，徹底消滅腫瘤組織而達(dá)根治目的。

我們認(rèn)為，經(jīng)鞘內(nèi)注射甲氨喋呤聯(lián)合靜脈化學(xué)治療，是治療絨毛膜細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移的有效方法之一。本研究中，絨毛膜細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移的5年生存率為44.4 %，以下是影響預(yù)后的主要因素：①原發(fā)或獲得性耐藥，本組5例死亡者中2例屬于繼發(fā)耐藥。目前，耐藥后的二線化學(xué)治療方案為VBP、EBP方案和 EMA-CO方案等。②無系統(tǒng)化鞏固治療，本組1例因未配合鞏固治療導(dǎo)致治療失敗。因此，絨毛膜細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移緩解后，必須配合適當(dāng)療程鞏固治療。③藥物劑量不足，本組另1例復(fù)發(fā)死亡患者，是因全身化學(xué)治療藥物劑量過小，劑量強度不足所致。④病情進(jìn)展迅速，腦疝期多數(shù)患者短期內(nèi)死亡，提示應(yīng)充分重視無或輕度癥狀的早期腦轉(zhuǎn)移病例的病情控制。一般認(rèn)為，手術(shù)治療在絨毛膜癌的治療中居于次要地位，手術(shù)極易引起大出血，目前主要是去除耐藥病灶，出血或顱內(nèi)重要部位如腦干轉(zhuǎn)移等[21]。一般認(rèn)為，一旦出現(xiàn)如下指征，可積極手術(shù)治療：①顱內(nèi)單發(fā)、巨大轉(zhuǎn)移灶(≥3.0 cm)或鄰近雙發(fā)較大腫瘤病灶，應(yīng)行神經(jīng)外科手術(shù)切除；②轉(zhuǎn)移灶多發(fā)，臨床及影像學(xué)有明顯高顱壓征象證據(jù)；③轉(zhuǎn)移灶卒中出血或腫瘤腦疝期。

有研究認(rèn)為[1,22]，化學(xué)、放射治療結(jié)合對于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性絨毛膜細(xì)胞癌有一定療效，Yordan等采用靜脈化學(xué)治療配合全腦照射獲得了56%的生存率。全腦放射治療后遺癥較多，目前放射治療更多用于靜脈化學(xué)治療后控制顱內(nèi)出血。Newlands等認(rèn)為高劑量靜脈化學(xué)治療配合鞘內(nèi)化學(xué)治療持續(xù)緩解率高達(dá)86%[23-24]，甚至有研究單獨應(yīng)用靜脈化學(xué)治療控制腦轉(zhuǎn)移[14]。我們認(rèn)為，多藥聯(lián)合靜脈和鞘內(nèi)注射化學(xué)治療是治療腦轉(zhuǎn)移的主要手段。由于腦轉(zhuǎn)移幾乎全部繼發(fā)于肺轉(zhuǎn)移，常合并其他臟器轉(zhuǎn)移，故多藥聯(lián)合靜脈化學(xué)治療應(yīng)該是基礎(chǔ)治療。腦轉(zhuǎn)移直接危及患者生命，鞘內(nèi)給藥可突破血腦屏障，明顯增加腦內(nèi)藥物濃度，提高顱內(nèi)病灶的控制率。因此，靜脈多藥聯(lián)合化學(xué)治療結(jié)合鞘內(nèi)用藥是絨毛膜細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移的主要治療手段。放射治療及手術(shù)治療應(yīng)該是掌握嚴(yán)格指針下的輔助治療方法。

[1] Yordan EL,Jr,Schlaerth J,Gaddis D,et al.Radiation therapy in the management of gestational choriocarcinoma metastatic to the central nervous system〔J〕.Obstet Gynecol,1987,69(4):627-630.

[2] Lurain JR.Advances in management of high-risk gestational trophoblastic tumors〔J〕.J Reprod Med,2002,47(6):451-459.

[3] Wright JD,Mutch DG.Treatment of high-risk gestational trophoblastic tumors〔J〕.Clin Obstet Gynecol,2003,46(3):593-606.

[4] 宋鴻釗,楊秀玉,向 陽,主編.滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的診斷和治療〔M〕.2004:人民衛(wèi)生出版社.

[5] Berkowitz RS,Goldstein DP.Chorionic tumors〔J〕.N Engl J Med,1996,335(23):1740-1748.

[6] Berkowitz RS,Goldstein DP.Pathogenesis of gestational tr-ophoblastic neoplasms〔J〕.Pathobiol Annu,1981,11:391-411.

[7] 何洪成,謝 幸,萬一夏.13 例惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤膀胱轉(zhuǎn)移臨床分析〔J〕.實用腫瘤雜志,1994，9(3):146-148.

[8] Kohorn EI,Goldstein DP,Hancock BW,et al.Workshop Report:Combining the staging system of the International Federation of Gynecology and Obstetrics with the scoring system of the World Heath Organization for Trophoblastic Neoplasia.Report of the Working Committee of the International Society for the Study of Trophoblastic Disease and the International Gynecologic Cancer Society〔J〕.Int J Gynecol Cancer,2000,10(1):84-88.

[9] Kohorn EI.Negotiating a staging and risk factor scoring system for gestational trophoblastic neoplasia.A progress report〔J〕.J Reprod Med,2002,47(6):445-450.

[10] FIGO Oncology Committee.FIGO staging for gestational tr-ophoblastic neoplasia 2000〔J〕.Int J Gynaecol Obstet,2002,77(3):285-287.

[11] Hancock BW,Welch EM,Gillespie AM,et al.A retrospective comparison of current and proposed staging and scoring systems for persistent gestational trophoblastic disease〔J〕.Int J Gynecol Cancer,2000,10(4):318-322.

[12] Hancock BW.Staging and classification of gestational trophoblastic disease〔J〕.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2003,17(6):869-883.

[13] Jones WB,Wagner-Reiss KM,Lewis JL,et al.Intracerebral choriocarcinoma〔J〕.Gynecol Oncol,1990,38(2):234-243.

[14] Bakri Y,Berkowitz RS,Gddstein DP,et al.Brain metastases of gestational trophoblastic tumor〔J〕.J Reprod Med,1994,39(3):179-184.

[15] Cagayan MS,Lu-Lasala LR.Management of gestational tro-phoblastic neoplasia with metastasis to the central nervous system:A 12-year review at the Philippine General Hospital〔J〕.J Reprod Med,2006,51(10):785-792.

[16] Athanassiou A,Begent RH,Newlands ES,et al.Central ne-rvous system metastases of choriocarcinoma.23 years' experience at Charing Cross Hospital〔J〕.Cancer,1983,52(9):1728-1735.

[17] Menczer J,Modan M,Serr DM.Prospective follow-up of patients with hydatidiform mole〔J〕.Obstet Gynecol,1980,55(3):346-349.

[18] Genest DR,Laborde O,Berkovoitz RS,et al.A clinicopathologic study of 153 cases of complete hydatidiform mole (1980-1990):histologic grade lacks prognostic significance〔J〕.Obstet Gynecol,1991,78(3 Pt 1):402-409.

[19] Bakri Y,al-Hawashim N,Berkowitz R.CSF/serum beta-hCG ratio in patients with brain metastases of gestational trophoblastic tumor〔J〕.J Reprod Med,2000,45(2):94-96.

[20] Newlands ES,Mulholland PJ,Holden L,et al.Etoposide and cisplatin/etoposide,methotrexate,and actinomycin D (EMA) chemotherapy for patients with high-risk gestational trophoblastic tumors refractory to EMA/cyclophosphamide and vincristine chemotherapy and patients presenting with metastatic placental site trophoblastic tumors〔J〕.J Clin Oncol,2000,18(4):854-859.

[21] Seckl MJ,Sebire NJ,Berkowitz RS.Gestational trophoblastic disease〔J〕.Lancet,2010,376(9742):717-729.

[22] Evans AC,Soper JJ,Clarke-Pearson DL,et al.Gestational trophoblastic disease metastatic to the central nervous system〔J〕.Gynecol Oncol,1995,59(2):226-230.

[23] Newlands ES,Holden L,Seckl MJ,et al.Management of b-rain metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors〔J〕.J Reprod Med,2002,47(6):465-471.

[24] Rustin GJ,Newlands ES,Begent RH,et al.Weekly alternating etoposide,methotrexate,and actinomycin/vincristine and cyclophosphamide chemotherapy for the treatment of CNS metastases of choriocarcinoma〔J〕.J Clin Oncol,1989,7(7):900-903.