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    自由基、炎癥與衰老

    2014-04-04 12:53:48夏世金孫濤吳俊珍
    實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2014年2期
    關(guān)鍵詞:氧化應(yīng)激

    夏世金 孫濤 吳俊珍

    自由基(free radicals)是生命科學(xué)的研究熱點(diǎn),1956年美國(guó)的Harman[1]將輻射化學(xué)中的自由基概念引入生物領(lǐng)域,提出了著名的自由基學(xué)說(shuō)(free radial theory)?;钚?氧 (reactive oxygen species,ROS)是機(jī)體內(nèi)最常見(jiàn)的自由基。人體的自由基以氧自由基為主。過(guò)量的自由基誘發(fā)機(jī)體氧化反應(yīng),可損害機(jī)體的組織和細(xì)胞,進(jìn)而導(dǎo)致衰老,于是Harman提出了著名的自由基衰老學(xué)說(shuō)(free radical theory of aging)[1-2]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致生物分子的氧化損傷,引起機(jī)體內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)產(chǎn)生和細(xì)胞因子釋放[3]。細(xì)胞因子能激活模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors,PRRs)下游的信號(hào)通路,如核因子κB (NF-κB)、JAK、STAT 和MAPK等,導(dǎo)致細(xì)胞因子和趨化因子釋放增加,招募和激活更多的炎性細(xì)胞,引起機(jī)體系統(tǒng)性慢性炎癥反應(yīng)?;谘趸瘧?yīng)激與炎癥、衰老的密切關(guān)系,De la Fuente等[4]提出了氧化-炎癥衰老學(xué)說(shuō)(oxidation-inflammation theory of aging,oxi-inflamm-aging),并認(rèn)為氧化應(yīng)激導(dǎo)致炎性衰老。自由基、炎癥和衰老三者關(guān)系密切且錯(cuò)綜復(fù)雜,已受到學(xué)者的高度關(guān)注。

    1 自由基與炎癥

    自由基是指單獨(dú)存在的、具有配對(duì)價(jià)電子的離子、原子、分子基團(tuán),共同特征是最外層電子軌道上具有不配對(duì)電子,主要特點(diǎn)是性質(zhì)活潑和反應(yīng)性強(qiáng)。自由基是機(jī)體內(nèi)的一種不可或缺的具有雙刃劍性質(zhì)的活性元素,對(duì)生物體既有益又有害。通常生物體內(nèi)存在一套完整的抗氧化體系,抗氧化系統(tǒng)能夠清除自由基,使自由基的生成與清除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),維持自由基的代謝平衡。正常情況下,自由基在抗菌、消炎和抑制腫瘤等方面具有重要意義。但是,當(dāng)機(jī)體受到某些疾病或外源性物質(zhì)攻擊后,自由基代謝異常,從而誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),并可致組織細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激性損傷[5]。

    在正常代謝過(guò)程中細(xì)胞呼吸鏈產(chǎn)生高反應(yīng)活性的自由基,尤其是ROS自由基。為應(yīng)對(duì)氧化毒性,細(xì)胞通過(guò)多種抗氧化機(jī)制阻止ROS的形成或中和其代謝過(guò)程中所產(chǎn)生的ROS。當(dāng)ROS的生成量超過(guò)細(xì)胞抗氧化清除的能力,細(xì)胞因ROS過(guò)量堆積而引起異常炎癥反應(yīng)[6]。

    在免疫激活和效應(yīng)階段,消滅外來(lái)或改變的自身抗原的同時(shí),機(jī)體出現(xiàn)炎癥狀態(tài)。氧化和炎癥在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的免疫反應(yīng)過(guò)程中密切相關(guān)。適度的ROS有利于免疫系統(tǒng)執(zhí)行防御功能,ROS既可作為化學(xué)武器消滅惡性細(xì)胞和病原體,又能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)過(guò)程中抗體、細(xì)胞因子等表達(dá)。免疫細(xì)胞的細(xì)胞膜具有脆弱的結(jié)構(gòu)特征,因此比其他細(xì)胞更易遭受氧化應(yīng)激的損傷[7]。氧自由基是炎癥反應(yīng)的效應(yīng)器,氧自由基的過(guò)度產(chǎn)生能通過(guò)PRRs和非PRRs途徑誘發(fā)炎癥反應(yīng)[8]。

    自由基與慢性炎癥反應(yīng)有著密切的關(guān)系。慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程可導(dǎo)致氧化應(yīng)激的增強(qiáng)和胞內(nèi)抗氧化能力的降低,過(guò)量生成的自由基可作用于細(xì)胞的膜脂,損害蛋白的結(jié)構(gòu)和功能,導(dǎo)致DNA的突變。自由基所致的氧化應(yīng)激可以通過(guò)不同的機(jī)制增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生,含氧衍生物作為第二信使激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和激活蛋白1(AP-1),細(xì)胞膜上的還原型輔酶H(NADPH)氧化酶復(fù)合物的氧化作用產(chǎn)生ROS放大氧化應(yīng)激反應(yīng),從而進(jìn)一步刺激炎癥細(xì)胞的激活,因此氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)之間形成螺旋上升的惡性循環(huán)[9]。炎癥狀態(tài)與氧化應(yīng)激狀態(tài)密切相關(guān),NF-κB是聯(lián)系炎癥和氧化應(yīng)激的關(guān)鍵[9]。AP-1參與調(diào)控廣泛的生理過(guò)程包括細(xì)胞的增殖、凋亡、存活和分化[10]。ROS和胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)特別是巰基的平衡態(tài)可直接影響 AP-1的活性[11]。AP-1基因的表達(dá)同樣可受到細(xì)胞因子的調(diào)控[12]。NF-κB 是一種非常特殊的轉(zhuǎn)錄因子,可以被多種病理因素激活,參與調(diào)控眾多炎癥因子基因表達(dá),是多種促炎癥基因轉(zhuǎn)錄的必需因子[13]。同時(shí),NF-κB對(duì)參與炎性反應(yīng)放大與持續(xù)(即級(jí)聯(lián)瀑布樣效應(yīng))的多種酶(如iNOS、COX-2等)基因的表達(dá)也具有重要的調(diào)控作用[14]。NF-κB 的適度活化對(duì)于機(jī)體抵御各種因素的危害具有重要意義,但同時(shí)由于NF-κB的過(guò)度活化活化又可誘導(dǎo)細(xì)胞因子如IL-1β、黏附分子、免疫受體、炎癥相關(guān)酶類的表達(dá),從而形成炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)[15]。氧自由基可加快巨噬細(xì)胞遷移,引起炎癥和促纖維化細(xì)胞因子的釋放,從而進(jìn)一步刺激ROS 產(chǎn)生[16]。過(guò)多的 ROS可通過(guò)激活對(duì)氧化還原狀態(tài)敏感的轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和AP-1來(lái)促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的表達(dá),從而進(jìn)一步上調(diào)與炎癥有關(guān)的基因產(chǎn)物如VCAM-1、ICAM-1及 MCP-1的表達(dá),加劇炎癥反應(yīng)。因此,氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生很可能會(huì)進(jìn)一步提高氧化應(yīng)激強(qiáng)度,從而形成惡性循環(huán)。

    氧化應(yīng)激與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的關(guān)系十分復(fù)雜,TNF-α可誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生,促進(jìn)中性粒細(xì)胞“氧化爆發(fā)”,產(chǎn)生氧自由基等ROS介質(zhì)并導(dǎo)致組織損傷,而ROS也可以增加TNF-α的水平。TNF-α可以激活 NF-κB通路介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),通過(guò)NF-κB通路誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)在血管內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞中的表達(dá),形成一個(gè)自分泌增強(qiáng)的回路,并借此加重炎癥損傷程度,促進(jìn)炎癥的發(fā)生和發(fā)展[17]。

    自由基所致的氧化應(yīng)激與炎癥通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)而相互影響,形成自由基-氧化應(yīng)激-炎癥-氧化應(yīng)激-自由基的惡性循環(huán)。氧化應(yīng)激是炎癥過(guò)程中的伴隨現(xiàn)象,通過(guò)氧化加重炎癥反應(yīng),炎癥通過(guò)炎癥介質(zhì)促進(jìn)氧化。

    2 自由基與衰老

    在正常情況下,細(xì)胞內(nèi)自由基的產(chǎn)生與清除處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),隨著年齡的增長(zhǎng),這種平衡漸漸遭到破壞,結(jié)果自由基的濃度超過(guò)了“閾值”,鏈?zhǔn)降淖杂苫磻?yīng)使得DNA、蛋白質(zhì),尤其是多不飽和脂肪酸等大分子物質(zhì)發(fā)生變性和交聯(lián),損傷細(xì)胞器、細(xì)胞膜等結(jié)構(gòu),導(dǎo)致生物體的氧化應(yīng)激傷害,最終出現(xiàn)衰 老 與 死 亡[18]。 因 此,Harman[1-2]提出自由基衰老學(xué)說(shuō),可以概括為線粒體產(chǎn)生的ROS過(guò)量/ROS的防御能力減弱之間矛盾的激化,最終導(dǎo)致衰老。1994年,Barja等[19]指出單位耗氧量產(chǎn)生的ROS越少,壽命越長(zhǎng)。使用藥物或營(yíng)養(yǎng)素、限食(calorie restriction,CR)、運(yùn)動(dòng)是延緩衰老的有效措施[20],都能增加抗氧化能力和降低ROS的產(chǎn)生,成為自由基衰老學(xué)說(shuō)的有力支 撐[21-23]。自由基 衰 老 學(xué)說(shuō)基本反映了生物衰老的普遍規(guī)律,但目前新的研究證據(jù)對(duì)該學(xué)說(shuō)提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。Harman認(rèn)為細(xì)胞代謝率越低,產(chǎn)生的ROS越多,引起衰老,但 Ristow 等[24]在研究老化的模式生物線蟲(chóng)時(shí)發(fā)現(xiàn),CR延緩衰老是通過(guò)誘導(dǎo)線粒體代謝率和增加ROS的產(chǎn)生來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Sesso等[25]經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)8年的隨機(jī)調(diào)查得出這樣的結(jié)論:抗氧化劑維生素C和維生素E不能有效地預(yù)防心血管疾病,維生素E甚至增加了缺血性中風(fēng)的患病概率,自由基理論似乎被動(dòng)搖了,然而2011年,權(quán)威雜志報(bào)道,低濃度ROS能誘導(dǎo)性啟動(dòng)許多保護(hù)機(jī)制,例如激活細(xì)胞氧化還原敏感元件以及相關(guān)信號(hào)通路,從而穩(wěn)定地、全面地、長(zhǎng)效地提高機(jī)體抗氧化能力,最終祛病延壽[26]。因此,一般而言,低濃度抗氧化劑起抗氧化作用,高濃度時(shí)則起促氧化作用。

    3 炎癥與衰老

    隨著年齡的增長(zhǎng),機(jī)體中出現(xiàn)一種促炎癥反應(yīng)狀態(tài)進(jìn)行性升高狀態(tài)(a chronic progressive increase in pro-inflammatory status ),F(xiàn)ranceschi等[27]首次將這個(gè)現(xiàn)象命名為炎性衰老。炎性衰老對(duì)應(yīng)的英 文 名 詞 最 先 是 inflamm-aging[27],后 來(lái) 的 文 獻(xiàn) 出 現(xiàn) inflammaging[28]、inflamm-ageing[29]和inflammageing[30]等。夏世金等[31]首先將“inflamm-aging”翻譯成中文名詞“炎性衰老”,并率先在國(guó)內(nèi)開(kāi)展了一系列炎性衰老機(jī)制與干預(yù)的研究[32-36]。

    炎性衰老與多種老年病密切相關(guān)[37]。老年人體內(nèi)促炎因子與抗炎因子出現(xiàn)消長(zhǎng)變化,最終表現(xiàn)為促炎反應(yīng)的過(guò)度,炎癥穩(wěn)態(tài)失衡而致炎性衰老[38]。Salvioli等[39]研究表明:促炎癥細(xì)胞因子在慢性炎癥所致的機(jī)體的炎癥衰老中發(fā)揮著重要的作用。老年人血清中白介素-6(IL-6)和 TNF-α水平的升高與疾病、殘疾和死亡率有關(guān)。大量人群研究表明:血清IL-6水平可作為老年人功能殘疾的可靠標(biāo)志,也可作為老年人炎性衰老的預(yù)測(cè)指標(biāo)。從健康老年人實(shí)驗(yàn)可知,衰老與高促炎癥反應(yīng)狀態(tài)相關(guān),高促炎癥反應(yīng)狀態(tài)產(chǎn)生的原因是循環(huán)中促炎癥介質(zhì),包括IL-1、IL-6、TNF-α和前列腺素 E2(PGE2)水平的升高[40]。衰老與炎癥是緊密聯(lián)系的事件,因此有學(xué)者建議把慢性炎癥作為衰老的生物標(biāo)志物[41]。最近研究發(fā)現(xiàn),下丘腦是小鼠整體炎癥的主要部位,IKK-β、NF-κB等炎癥關(guān)鍵分子明顯激活[42]。

    促炎細(xì)胞因子能誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。促炎細(xì)胞因子(如TNF-α、IFN-β、IFN-γ等)通過(guò)產(chǎn)生 ROS和激活A(yù)TM/p53/p21(WAF 1/Cip1)信號(hào)通路誘導(dǎo)上皮細(xì)胞衰老[43]。趨化因子受體CXCR2通過(guò)p53通路誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞衰老,DNA損傷激活NF-κB等信號(hào)通路產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8等),從而阻滯細(xì)胞周期,誘導(dǎo)和維持細(xì)胞衰老表型[44]。分泌TNF和IFN-γ的CD4+Th1細(xì)胞能抑制侵襲性β細(xì)胞瘤的生長(zhǎng),其機(jī)制是引起細(xì)胞衰老,上調(diào)衰老標(biāo)志蛋白p16的表達(dá)[45]。

    NF-κB是炎癥信號(hào)通路的分子開(kāi)關(guān)。研究發(fā)現(xiàn):長(zhǎng)壽基因SIRT1可以 與 NF-κB 的 Rel/p65 亞 基 結(jié)合,使K310去乙?;种芅F-κB的轉(zhuǎn)錄活性,NF-κB能調(diào)控衰老[46],SIRT1可通過(guò)調(diào)控NF-κB發(fā)揮干預(yù)衰老的作用[47]。去乙酰化酶SIRT6在調(diào)節(jié)TNF-α的分泌中起關(guān)鍵的作用,能明顯增加雄性小鼠的壽命[48]。上述結(jié)果表明,干預(yù)炎癥對(duì)延緩衰老具有重要的意義。

    4 自由基、炎癥、衰老三者之間的關(guān)系

    總之,自由基可以導(dǎo)致炎癥穩(wěn)態(tài)失衡,后者又引起自由基過(guò)量產(chǎn)生;自由基穩(wěn)態(tài)失衡可以導(dǎo)致衰老,而衰老又引起自由基代謝平衡破壞;衰老進(jìn)程中出現(xiàn)炎癥穩(wěn)態(tài)失衡,而炎癥又可導(dǎo)致衰老。自由基?炎癥?衰老?自由基互為因果,關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜。

    NF-κB、TOR、RIG-I、JNK、Notch、Sirtuins、TGF-β、Wnt、Ras、Insulin/IGF-1等信號(hào)通路可調(diào)控炎癥和衰老。這些調(diào)控信號(hào)通路可能是自由基、炎癥、衰老三者之間聯(lián)系的樞紐,有待深入研究。

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