炎癥與干細(xì)胞衰老

何彥劼 于艷秋

衰老是老年性疾病的發(fā)病機(jī)制之一，而干細(xì)胞衰老是機(jī)體組織器官衰老的細(xì)胞基礎(chǔ)。各種致病因素?fù)p傷細(xì)胞的同時(shí)也破壞了細(xì)胞生存的微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而誘發(fā)了干細(xì)胞衰老。干細(xì)胞衰老參與了一些老年性疾病發(fā)生。如臨床上退行性疾病的一個(gè)重要表現(xiàn)是干細(xì)胞的增殖分化功能下降［1］，一些目前被認(rèn)為和慢性炎癥密切相關(guān)的疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、關(guān)節(jié)炎等，也表現(xiàn)了再生與自我修復(fù)能力的下降。這證明了干細(xì)胞衰老與炎癥有著密切的關(guān)系［2］。

1 干細(xì)胞衰老

干細(xì)胞是具有自我更新和多向分化潛能的細(xì)胞群，可分化成各種組織細(xì)胞，修復(fù)組織損傷，維持生命穩(wěn)態(tài)。隨著時(shí)間的推移，損害累積，有害物質(zhì)增加，細(xì)胞功能逐漸喪失，但仍然有代謝活性，表現(xiàn)的細(xì)胞衰老為時(shí)程性衰老（chronological aging）［3］，也稱(chēng) 生理性 衰老。干細(xì)胞因其具有增殖分化能力，可表現(xiàn)為復(fù)制性衰老，即隨分裂次數(shù)增加，分裂能力下降，最終不可逆地停留在G1期［4］。衰老的干細(xì)胞呈現(xiàn)端?？s短，β-半乳糖苷酶活性增高，衰老相關(guān)基因p16高表達(dá)等變化。當(dāng)干細(xì)胞受到嚴(yán)重的損傷如氧化應(yīng)激時(shí)，可沒(méi)有明顯的端?？s短，也出現(xiàn)衰老現(xiàn)象，稱(chēng)為早熟性衰老，但細(xì)胞形態(tài)及生化特性、基因蛋白變化與復(fù)制性衰老沒(méi)有區(qū)別［5］。

研究發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗诮M織的細(xì)胞自我更新速率不同，干細(xì)胞衰老呈現(xiàn)不同變化特點(diǎn)。細(xì)胞更新速率高的血細(xì)胞，例如造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）衰老表現(xiàn)為：老齡機(jī)體的造血干細(xì)胞克隆能力降低；供體造血干細(xì)胞連續(xù)移植后，自我更新能力衰減，重建造血功能喪失。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）表現(xiàn)為老齡機(jī)體的間充質(zhì)干細(xì)胞體外增殖能力降低。而細(xì)胞更新速率低的神經(jīng)組織中，表現(xiàn)為老齡機(jī)體的神經(jīng)干細(xì)胞分化功能降低等。

除增殖分化潛能，干細(xì)胞還具有直接或間接地調(diào)控內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用，在人體衰老過(guò)程中，各種應(yīng)激與損傷因素導(dǎo)致組織中的干細(xì)胞數(shù)量和功能下降，使維持和恢復(fù)自身穩(wěn)態(tài)的能力降低。

干細(xì)胞衰老的各種機(jī)制中，越來(lái)越多研究人員認(rèn)為炎癥反應(yīng)可能是誘發(fā)干細(xì)胞衰老的重要因素。

2 干細(xì)胞衰老的炎癥學(xué)說(shuō)

炎癥是機(jī)體的一種保護(hù)性應(yīng)答機(jī)制，旨在消除損傷因素并修復(fù)受損細(xì)胞組織。按炎癥病因可分為感染性炎癥和非感染性炎癥。炎癥反應(yīng)中的主要功能細(xì)胞是免疫細(xì)胞，當(dāng)病毒、細(xì)菌感染，缺血、缺氧等病因作用到機(jī)體時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生大量的炎癥因子，如白介素-2（IL-2）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等激活免疫細(xì)胞，被激活的免疫細(xì)胞，如吞噬細(xì)胞對(duì)入侵的病原微生物和壞死組織的殺傷和清除作用主要通過(guò)氧依賴機(jī)制和非氧依賴機(jī)制完成。非氧依賴機(jī)制主要是指吞噬細(xì)胞內(nèi)各種酶類(lèi)的降解作用，而氧依賴機(jī)制主要是細(xì)胞產(chǎn)生的自由基、活性氧的氧化作用，即氧化應(yīng)激反應(yīng)。

適時(shí)適度的炎癥反應(yīng)可以及時(shí)殺傷入侵的病原微生物和清除機(jī)體的壞死組織，同時(shí)啟動(dòng)機(jī)體的自我修復(fù)機(jī)制，使受損細(xì)胞組織得到修復(fù)。近年來(lái)，對(duì)一些與年齡相關(guān)的生理變化和老年性疾病的研究發(fā)現(xiàn)，一些非可控性、慢性、低度炎癥反應(yīng)是引起這些變化的主要機(jī)制。如神經(jīng)退行性疾病、AS、關(guān)節(jié)炎、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等。因此，研究人員提出了炎癥衰老學(xué)說(shuō)。認(rèn)為上述炎癥反應(yīng)中的炎癥因子釋放，氧化應(yīng)激反應(yīng)在局部組織中長(zhǎng)期存在，損傷了細(xì)胞成分，改變了細(xì)胞微環(huán)境，誘發(fā)干細(xì)胞衰老。另一種情況是機(jī)體發(fā)生強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生的炎癥因子和活性氧對(duì)局部組織的損傷作用過(guò)強(qiáng)，超出了機(jī)體的自我防御、修復(fù)能力，導(dǎo)致干細(xì)胞微環(huán)境改變，引起干細(xì)胞早熟性衰老。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明：高齡動(dòng)物的細(xì)胞在低齡動(dòng)物體內(nèi)可以表現(xiàn)出良好的組織修復(fù)能力；相反，低齡動(dòng)物的干細(xì)胞在高齡動(dòng)物體內(nèi)的再生能力被抑制［6］。這說(shuō)明不同年齡的體內(nèi)微環(huán)境，對(duì)干細(xì)胞的再生與衰老具有重要的調(diào)節(jié)作用，而老齡機(jī)體的慢性低度炎癥環(huán)境可能是其中的重要影響因素［7］。

2.1 炎癥反應(yīng)啟動(dòng)了干細(xì)胞衰老的內(nèi)在機(jī)制 干細(xì)胞內(nèi)在衰老機(jī)制主要是通過(guò)基因組、表觀基因組、蛋白質(zhì)的改變引起的?；蚪M的改變體現(xiàn)在DNA的累積損傷，包括單基因變異，雙鏈解旋，端?？s短等［8］。表觀基因組的改變主要集中于DNA的甲基化，翻譯后的組胺修飾等。蛋白質(zhì)的改變表現(xiàn)在維持細(xì)胞基本穩(wěn)態(tài)的蛋白質(zhì)發(fā)生紊亂，包括分子伴侶，溶酶體，自噬體等［9］。

一些體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型研究表明，致炎因素和一些應(yīng)激原可以 通 過(guò) MAPKs、TOR、RIG-I、JAK／STAT等介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活核因子-κB （NF-κB），NF-κB通路被激活，細(xì)胞合成大量的炎癥因子，如 TNF-α，IL-1β等導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生［10］。在炎癥和氧化應(yīng)激過(guò)程中的大量自由基、活性氧與細(xì)胞膜脂質(zhì)、DNA、蛋白質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞成分受損，嚴(yán)重的損傷可直接導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡，慢性低度損傷累積誘發(fā)了干細(xì)胞衰老。

干細(xì)胞衰老除了增殖能力降低，也體現(xiàn)定向分化功能異常。炎癥、自由基等可以損傷調(diào)控分化的基因，導(dǎo)致表觀基因組改變，進(jìn)而使干細(xì)胞定向分化發(fā)生異常，誘發(fā)干細(xì)胞衰老，這也被稱(chēng)作分化障礙衰老學(xué)說(shuō)［11］。在神經(jīng)退行性病的動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，活性氧在極低的濃度下就可以導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄障礙、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞的分化異常［12］，給予抗氧化劑則能緩解這一現(xiàn)象。

此外，TNF-α、IL-1β等炎癥因子分別與干細(xì)胞上的TNFR，IL-1R，TLR-4等受體結(jié)合，激活泛素-蛋白酶降解途徑，降解蛋白質(zhì)，誘發(fā)干細(xì)胞衰老。有研究指出，長(zhǎng)壽基因 SIRT1 可 以 與 NF-κB 的REL／P65亞基結(jié)合，抑制 NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，發(fā)揮干預(yù)衰老的作用［13］。

2.2 炎癥反應(yīng)破壞了干細(xì)胞微環(huán)境穩(wěn)態(tài) 干細(xì)胞微環(huán)境（stem cells niche）包括干細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、細(xì)胞外的理化狀態(tài)（電解質(zhì)、酸堿度等）和一些細(xì)胞成分。炎癥反應(yīng)中，局部血管擴(kuò)張，組織水腫，代謝增強(qiáng)，白細(xì)胞浸潤(rùn)、活化，自由基、活性氧及炎癥因子，如C反應(yīng)蛋白（CRP）大量產(chǎn)生、聚集，導(dǎo)致大量纖維淀粉樣物質(zhì)等炎癥反應(yīng)產(chǎn)物堆積，超出了機(jī)體的自我清除能力，使干細(xì)胞微環(huán)境自穩(wěn)態(tài)失平衡，誘發(fā)干細(xì)胞衰老。

3 炎癥反應(yīng)在一些老年性疾病中的作用

在老年人的血液中發(fā)現(xiàn)炎癥因子IL-6、TNF-α和 CRP的含量增加［14］，被認(rèn)為是心血管疾病、退行性疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素［15］。尤其在AS的形成過(guò)程中，脂類(lèi)物質(zhì)聚集，CRP和IL-6的含量增加起到了直接作用。細(xì)胞內(nèi)低度炎癥的發(fā)生，也有可能是一些慢性退行性疾病的形成基礎(chǔ)。

3.1 AS AS是常見(jiàn)老年性疾病之一，在AS斑塊內(nèi)檢測(cè)出大量T淋巴細(xì)胞，且AS斑塊具有許多炎癥反應(yīng)的特點(diǎn)，如組織細(xì)胞變性，壞死，單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁被激活，內(nèi)皮細(xì)胞激活，淋巴細(xì)胞滲出，平滑肌細(xì)胞纖維性增生。體液內(nèi)炎癥因子、黏附因子、趨化因子高表達(dá)等典型的炎癥反應(yīng)特征。其中炎癥因子CRP被認(rèn)為是在AS過(guò)程中最具敏感性的檢測(cè)指標(biāo)［16］。因此，炎癥損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)已經(jīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致AS的主流學(xué)說(shuō)。

3.2 阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD） AD是一種隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其發(fā)病機(jī)制不清，目前主要有2種說(shuō)法，一是認(rèn)為淀粉樣前蛋白（AAP）異常；二是載脂蛋白 E（APO-E4）增多。2種機(jī)制都會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元纏結(jié)和死亡。APO基因是一種促炎基因，其在AD中擁有很廣泛的表達(dá)。臨床研究顯示，大多AD患者的大腦，尤其是星形膠質(zhì)細(xì)胞淀粉樣變堆積豐富的地方，出現(xiàn)了炎癥反應(yīng)，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放出大量的促炎因子如IL-1β、IL-6、TNF-α，氧自由基和一氧化氮，正是這些促炎物質(zhì)最終導(dǎo)致了神經(jīng)元功能失調(diào)和細(xì)胞 死 亡［17-18］。在 服用抗炎藥的人群中AD發(fā)病率大幅下降［19］。

3.3 2型糖尿病 有研究報(bào)道，炎癥因子與內(nèi)分泌、氧化應(yīng)激、免疫系統(tǒng)相互作用，引起胰島素耐受和B細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能障礙，導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。其發(fā)病機(jī)制為炎癥因子TNF-α有干擾胰島素和靶細(xì)胞表面的胰島素受體特異結(jié)合作用，從而抑制胰島素受體的激活，表現(xiàn)出胰島素耐受［20］。應(yīng)激原的持續(xù)作用，可引發(fā)非感染性慢性低度炎癥，引起脂肪細(xì)胞的代謝異常，線粒體和葡萄糖激酶發(fā)生損傷，導(dǎo)致B細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能障礙。

3.4 炎癥學(xué)說(shuō)在老年疾病防治中的應(yīng)用 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，TNF-α抗體可以延緩AS發(fā)病進(jìn)程［21］。也有學(xué)者開(kāi)展著hsCRP作為他汀類(lèi)藥物炎癥靶標(biāo)的研究。臨床上，在服用抗炎藥的人群中AD發(fā)病率大幅下降。因此，干細(xì)胞衰老的炎癥學(xué)說(shuō)可能給治療老年性疾病起到一定的啟發(fā)作用。

4 展望

目前對(duì)炎癥與干細(xì)胞衰老之間關(guān)系的研究剛剛起步。哪些炎癥因子是誘導(dǎo)干細(xì)胞衰老的主要因素，干細(xì)胞的炎性衰老是否存在特異性等問(wèn)題都值得探索和研究。探尋干細(xì)胞與炎性衰老的關(guān)系，也將可能揭開(kāi)許多老年性疾病的發(fā)病機(jī)制，為老年性疾病的防治提供新思路。

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