左乙拉西坦治療部分性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)2例報告并文獻復習

田元元，黃希順，陳晨，章曉富

左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）是國內(nèi)最新的抗癲癇藥物之一，口服吸收迅速、完全，約1 h血藥濃度可達峰值，進食可使其血藥濃度達峰時間滯后1.5 h，但不影響其生物利用度[1]。該特點使其能夠應用于癲癇持續(xù)狀態(tài)或急性反復發(fā)作。目前已有將LEV（通常為口服）應用于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的報道[2,3]。現(xiàn)報道我院2例口服LEV控制的部分性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)病例。

例1：患者，劉某某，女，34歲，因“左側(cè)頂枕葉膠質(zhì)母細胞瘤術(shù)后1年余，復發(fā)14 d”于2013年1月1日入院。患者于2011年11月行“左側(cè)頂枕葉占位切除術(shù)”，術(shù)后病理示為膠質(zhì)母細胞瘤WHOⅣ級。術(shù)后口服丙戊酸鎂緩釋片，0.25 g，bid；服藥期間復查丙戊酸血藥濃度23 μg/mL，無癲癇發(fā)作，未加量。2012年12月21日出現(xiàn)言語不能，吞咽困難，右側(cè)肢體無力，呈持續(xù)性。入院查體：神志清，精神差，失語，雙上肢肌張力增高，右側(cè)上肢肌力Ⅲ級，下肢肌力I級，左側(cè)上肢肌力Ⅲ級，下肢肌力0級，雙側(cè)巴氏征陽性。輔助檢查：頭MRI增強掃描（2011年12月3日）提示“左枕葉膠質(zhì)母細胞瘤術(shù)后”改變；頭MRI平掃（2012年12月22日）提示左側(cè)基底核區(qū)、腦干及頂葉多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移復發(fā)。既往史：2008年行剖宮產(chǎn)術(shù)。無家族性遺傳病及傳染病病史。住院治療期間，突然出現(xiàn)發(fā)作性口角右歪、右上肢抽搐，無意識喪失，小便失禁，每次持續(xù)數(shù)分鐘，數(shù)小時發(fā)作1次，將丙戊酸鎂緩釋片加量至375 mg，口服，bid，療效差。2013年1月5日出現(xiàn)發(fā)作性口角右歪、右側(cè)肢體抽搐，持續(xù)數(shù)小時不能緩解，給予地西泮，10 mg，靜脈推注（＞5 min）；后給予地西泮100 mg溶入5%葡萄糖250 mL，泵入，15 mL/h，癲癇發(fā)作不減；地西泮泵入速度逐漸調(diào)整至30 mL/h，患者出現(xiàn)呼吸抑制，血氧飽和度下降；地西泮泵入速度減至20 mL/h，同時加用LEV 500 mg，口服，bid。1 d后，患者未再出現(xiàn)口角歪斜、肢體抽搐發(fā)作。動態(tài)腦電圖（2013年3月11日）示各導以多量低-中幅4～7 Hz的θ波及少量低-中幅2～3 Hz的δ波為主，未見尖棘波發(fā)放；背景電活動中雙枕部可見極少量低幅8 Hz的α節(jié)律欠對稱，調(diào)幅欠佳；未見睡眠紡錘波出現(xiàn)。

例2：患者，賈某某，男，43歲，以“發(fā)作性意識不清3 h”入院?；颊呷朐? h前無誘因出現(xiàn)呼之不應，面部表情呆滯，可自行睜、閉眼，無唇舌咬傷、四肢抽搐、大小便失禁等，持續(xù)數(shù)分鐘，過后不能回憶，未在意。入院1 h前突然出現(xiàn)雙眼向左側(cè)凝視，頭向左側(cè)扭轉(zhuǎn)，四肢抽搐，伴口吐白沫，小便失禁，持續(xù)約2 min，急至我院。既往高血壓病史8年，腦出血1次。入院查體：神志清楚，左側(cè)眼裂稍小，兩側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2 mm，左側(cè)鼻唇溝略淺，輕度構(gòu)音障礙。左上肢肌張力稍高，左上肢近端肌力Ⅳ級，遠端肌力Ⅲ級，左下肢肌力Ⅳ級，左巴氏征陽性。入院查頭顱MRI示：左側(cè)大腦腳異常信號，考慮腦梗死；右側(cè)基底核區(qū)及側(cè)腦室旁陳舊性梗死，部分軟化灶形成；雙側(cè)前動脈水平段及左側(cè)大腦中動脈粗細不均，右側(cè)大腦中動脈及雙側(cè)大腦后動脈局部顯影不清。腰穿腦脊液回示顱內(nèi)壓90 mmH2O，紅細胞 0.001×109個/L，白細胞 0.001×109個/L，糖、氯、腺苷脫氨酶、乳酸病毒學、抗酸染色未見異常。腦電圖示：雙側(cè)可見高波幅尖波、尖/棘慢波陣發(fā)性發(fā)放，右側(cè)為著。按繼發(fā)性癲癇給予苯妥英鈉片0.1 g，口服，bid。2 d后再次出現(xiàn)呼之不應，面部表情呆滯，可自行睜、閉眼，無目的走動，伴小便失禁，無肢體抽搐、唇舌咬傷等，持續(xù)約40 min，過后對發(fā)作過程不能回憶，當天發(fā)作2次。按非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)給予LEV 500 mg，口服，bid，服藥后未再出現(xiàn)上述發(fā)作，但出現(xiàn)困倦，睡眠增多，減量至LEV 250 mg（早），500 mg（晚），至出院未再發(fā)作。

癲癇持續(xù)狀態(tài)是一種以持續(xù)的癲癇發(fā)作為特征的病理狀況，基于癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床控制和對腦細胞的保護，臨床定義為：1次發(fā)作沒有停止，持續(xù)時間大大超過了具有該型癲癇的大多數(shù)患者的發(fā)作時間；或反復發(fā)作，在發(fā)作間期患者意識狀況不能恢復到基線期水平[4]。癲癇持續(xù)狀態(tài)分為驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)和非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)。2004年，英國癲癇研究基金會將非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)定義為：由于持續(xù)性癲癇樣腦電活動導致的一系列非驚厥臨床現(xiàn)象[5]。非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)占所有癲癇持續(xù)狀態(tài)的20%～25%[6]。苯二氮卓類藥物（地西泮、勞拉西泮、咪達唑侖和氯硝西泮） 通過與 γ-氨基 丁 酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）受體結(jié)合以促進神經(jīng)元抑制，一般能快速有效終止癲癇發(fā)作，是急診治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線藥物，其中地西泮靜脈給藥一直是癲癇持續(xù)狀態(tài)急性治療的首選[7]。但地西泮存在呼吸抑制的危險，尤其是在應用巴比妥類、水合氯醛之后，副作用會更明顯；且部分患者應用地西泮后癲癇發(fā)作并不能得到有效控制。在某些情況下，全身麻醉的風險可能超過癲癇發(fā)作對神經(jīng)元持續(xù)損傷的風險，如對非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)或部分性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者，因此需要使用額外的非鎮(zhèn)靜類抗癲癇藥物治療。例1患者在靜脈應用地西泮過程中出現(xiàn)呼吸抑制且癲癇發(fā)作未達到有效控制，考慮換用更安全的抗癲癇藥物，如LEV。例2患者最初為復雜部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作，口服苯妥英鈉后未再出現(xiàn)全面性發(fā)作，但發(fā)生非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，給予LEV口服后上述情況均未再出現(xiàn)。這樣避免了靜脈應用苯二氮卓類藥物出現(xiàn)呼吸抑制的風險，且口服給藥更方便。

LEV是一種新型抗癲癇藥物，呈線性動力學，其血藥濃度與藥物劑量呈正比[8]。LEV主要以原型的形式經(jīng)腎臟代謝，不足30%經(jīng)血液中的乙酰氨基酶水解成無活性的代謝物，肝臟代謝功能和蛋白結(jié)合率的變化不影響LEV藥代動力學上的變化[9]。目前尚未發(fā)現(xiàn)與苯妥英鈉、華法林、地高辛或口服避孕藥存在藥物間相互作用[10]。LEV具體作用機制尚不清楚，其作用靶點是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸囊泡蛋白 2（synaptic vesicleprotein 2，SV2）A。SV2A在腦組織中已被發(fā)現(xiàn)，但其在癲癇控制中的作用還不太明確，可能參與突觸囊泡的胞吐作用及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，特別是協(xié)調(diào)興奮性氨基酸的釋放[11]。LEV其他可能的作用機制包括：減少鋅離子和B-carbolines等負性變構(gòu)調(diào)節(jié)物質(zhì)對甘氨酸和GABA能神經(jīng)元的抑制，起到中樞抑制的作用；選擇性抑制海馬錐體細胞的N型高電壓門控Ca2+通道；阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA受體下調(diào)，并將下調(diào)的受體滯留于海馬而增強GABA對神經(jīng)元回路的抑制作用[12]。LEV有理想的藥代動力學特點、良好的安全性和耐受性，LEV添加治療對各種發(fā)作類型具有良好的療效，在臨床應用廣泛[13,14]。盡管目前LEV未被批準用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療，但自從LEV針劑問世以來，已有多例用苯二氮卓類藥物或苯妥英鈉都無效而靜脈注射LEV有效的癲癇持續(xù)狀態(tài)或癲癇頻發(fā)的報道，成功率為53.7%～58.1%[15,16,17]。綜上所述，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師處理癲癇持續(xù)狀態(tài)時應及時給予標準靜脈內(nèi)治療（通常為地西泮），但當該治療無效，或患者為部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)或非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)時，可考慮給予LEV，以減少不必要的風險。

[1]Patsalos PN.The pharmacokinetic characteristics of levetiracetam[J].Methods Find Exp Clin Pharmacol,2003,25∶123-129.

[2]Schulze-Bonhage A,Hefft S,Oehl B.Termination of complex partial status epilepticus by intravenous levetiracetam[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2009,80∶931-933.

[3]Atefy R,Tettenborn B.Nonconvulsive status epilepticus on treatment with levetiracetam[J].Epilepsy Behav,2005,6∶613-616.

[4]中華醫(yī)學會.臨床診療指南·癲癇病分冊[M].北京∶人民衛(wèi)生出版社,2007∶92-95.

[5]Walker M,Cross H,Smith S,et al.Nonconvulsive status epilepticus∶Epilepsy Research Foundation workshop reports[J].Epileptic Disord,2005,7∶253-296.

[6]Shorvon S,E Trinka.Nonconvulsive status epilepticus and the postictal state[J].Epilepsy Behav,2010,19∶172-175.

[7]Manno EM.Status epilepticus∶current treatment strategies[J].Neurohospitalist,2011,1∶23-31.

[8]Brodie MJ,Perucca E,Ryvlin P,et al.Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy[J].Neurology,2007,68∶402-408.

[9]Radtke RA.Pharmacokinetics of levetiracetam[J].Epilepsia,2001,42∶24-27.

[10]Perucca E,Gidal BE,Baltes E.Effects of antiepileptic comedication on levetiracetam pharmacokinetics∶a pooled analysis of data from randomized adjunctive therapy trials[J].Epilepsy Res,2003,53∶47-56.

[11]Matagne,Margineanu DG,Kenda B,et al.Anti-convulsive and anti-epileptic properties of brivaracetam (ucb 34714),a high-affinity ligand for the synaptic vesicle protein,SV2A[J].Br J Pharmacol,2008,154∶1662-1671.

[12]Rigo JM,Hans G,Nguyen L,et al.The anti-epileptic drug levetiracetam reverses the inhibition by negative allosteric modulators of neuronal GABA-and glycine-gatedcurrents[J].Br J Pharmacol,2002,136∶659-672.

[13]Shorvon SD,Lowenthal A,Janz D,et al.Multicenterdouble-blind,randomized,placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures[J].Epilepsia,2000,41∶1179-1186.

[14]Rosenfeld W E,Benbadis S,Edrich P,et al.Levetiracetam as add-on therapy for idiopathic generalized epilepsy syndromes with onset during adolescence∶analysis of two randomized,double-blind,placebo-controlled studies[J].Epilepsy Res,2009,85∶72-80.

[15]Rosche J,Pohley I,Rantsch K,et al.Experience with levetiracetam in the treatment of status epilepticus[J].Fortschr Neurol Psychiatr,2013,81∶21-27.

[16]Fattouch J,Di Bonaventura C,Casciato S,et al.Intravenous Levetiracetam as first-line treatment of status epilepticus in the elderly[J].Acta Neurol Scand,2010,121∶418-421.

[17]Misra UK,Kalita J,Maurya PK.Levetiracetam versus lorazepam in status epilepticus∶a randomized,open labeled pilot study [J].J Neurol,2012,259∶645-648.