甲氨蝶呤用于治療異位妊娠引起肝功能異常情況研究

馮強(qiáng)

隨著臨床診斷方法的增多和檢出率的增加，異位妊娠的發(fā)病率越來越高，如不及時(shí)施治，可能致輸卵管破裂等嚴(yán)重癥狀，直接危急患者生命［1］。甲氨蝶呤(MTX)是抗代謝類用藥，可通過對二氫葉酸還原酶的競爭性抑制作用，降低蛋白質(zhì)和DNA的生物合成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［2］。MTX也是通過這種機(jī)制誘導(dǎo)胚胎細(xì)胞死亡，從而停止胚胎生長，避免嚴(yán)重后果。但有研究表明，MTX用可致各類并發(fā)癥，肝功能異常是其中一種［3］。本文采用不同MTX治療方案對異位妊娠患者施治，并探討更有利于減少肝功能異常的可行性用藥方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2013年8月間門診患者120例為本組研究對象，均臨床診斷為非破裂型異位妊娠，均行保守治療?；颊唠S機(jī)分組，聯(lián)合用藥組40例，年齡20～35歲，平均(23±9)歲;停經(jīng)32～65 d，平均(43±13)d;影像學(xué)攝片包塊直徑21～45 mm，平均(29±16)mm。單次MTX組40例，年齡19～38歲，平均(23±10)歲;停經(jīng)35～62 d，平均(43±11)d;影像學(xué)攝片包塊直徑22～45 mm，平均(29±16)mm。雙次MTX組40例，年齡19-35歲，平均(22±11)歲;停經(jīng)32～65 d，平均(43±11)d;影像學(xué)攝片包塊直徑22～43 mm，平均(28±15)mm。3組一般資料具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)患者均經(jīng)臨床癥狀、體征、病史、婦科常規(guī)檢查初步疑似異位妊娠;(2)彩色超聲(彩超)攝片未見宮內(nèi)有妊娠囊，可于宮外輸卵管等其他位置見妊娠囊存在，且未破裂;(3)血尿常規(guī)檢查人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)顯示為陽性;(4)患者均符合藥物保守治療指征，包括生命體征正常，腹痛不劇烈，包塊直徑＜50 mm，出血量少或無明顯出血，血 β-hCG值低于2 000 U/L，無用藥禁忌證，有保留生育能力要求等［4］;(5)患者知情并同意相關(guān)治療方法。

1.3 方法 3組均安排住院治療，采取不同給藥方案。聯(lián)合組采用米非司酮聯(lián)合MTX用藥，米非司酮于治療首日開始口服，每次50 mg，每間隔12小時(shí)用藥1次，共服用6次;MTX根據(jù)患者體質(zhì)量給予MTX 50～75一次性肌內(nèi)注射。單次MTX組單純給予MTX 50～75 mg肌內(nèi)注射。雙次MTX組給藥總量為50～75 mg，但分2次肌內(nèi)注射。

1.4 觀察指標(biāo) 所有患者均于用藥期間密切監(jiān)視生命體征和不良反應(yīng)變化情況，并評價(jià)療效。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》［5］，分為成功和失敗兩種，治療成功指患者臨床不良癥狀或體征完全消失，行血尿常規(guī)檢查見β-hCG值恢復(fù)正常范圍，彩超診斷可見子宮外包塊直徑縮小一半以上或完全消失;治療失敗指患者血尿β-hCG值未恢復(fù)至正常值范圍，彩超見包塊直徑無明顯縮小或增大，孕囊內(nèi)仍可見搏動，因包塊擴(kuò)大致輸卵管等出血需急診手術(shù)。肝功能異常情況通過轉(zhuǎn)氨酶檢測判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SAS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組用藥療效評價(jià) 聯(lián)合用藥組治療成功率為95%，較單次MTX組治療成功率80%和雙次MTX組治療成功率75%明顯提高(P＜0.05)，單次MTX組與雙次MTX組治療成功率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 3組患者用藥療效評價(jià)結(jié)果比較n=40，例(%)

2.2 3組肝功能異常評價(jià) 聯(lián)合用藥組和單次MTX組肝功能異常發(fā)生率均為5%，而雙次MTX組肝功能異常率22.5%，與另2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 3組用藥后發(fā)生肝功能異常發(fā)生情況比較n=40，例(%)

3 討論

異位妊娠屬于臨床急腹癥，對未破裂妊娠應(yīng)早期診斷和早期治療，防止胚胎生長至輸卵管等子宮外組織破裂出血，致患者生命危機(jī)［6］。用藥治療是目前臨床廣泛采用的一種方式，具有保守性和安全性，可滿足對生育仍有要求的女性心理需求，也有利于減少患者因手術(shù)帶來的痛苦，提高生活質(zhì)量。

目前臨床針對于MTX用藥治療異位妊娠的報(bào)道較多，但絕大多數(shù)研究針對于用藥療效和聯(lián)合用藥進(jìn)行報(bào)道，探討用藥副作用的案例較少見［7，8］。李慧霞等［9］報(bào)道不同劑量MTX應(yīng)用于小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的用藥不良反應(yīng)，結(jié)果表明肝功能異常是不良反應(yīng)中的一種，主要表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)值上升，多數(shù)為輕充上升，提示MTX用藥的毒性應(yīng)受到臨床重視。魏金柱等［10］報(bào)道是將MTX用藥分為單次肌注和連續(xù)5 d多次肌內(nèi)注射2組，結(jié)果表明單次用藥后患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于多次用藥組。

本組研究中，為了探討MTX用藥對肝功能損傷的影響，筆者將患者分組為單次用藥和多次用藥。由于目前臨床多采用米非司酮聯(lián)合MTX用藥，且不少報(bào)道指出聯(lián)合用藥有利于提高療效，故本研究中共隨機(jī)分為3組，其中一次為聯(lián)合用藥以明確該方法是否可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生。研究結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組治療成功率明顯高于單次用藥組和雙次用藥組(P＜0.05)，提示聯(lián)合用藥較單一用藥效果更好。而單次MTX組與雙次MTX組的治療成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，筆者分析，一方面由于本組研究樣本量相對較少，無大樣本研究的基礎(chǔ)，另一方面同樣的劑量用藥次數(shù)不同，可能直接影響血藥濃度，而血藥濃度的不同是否會影響到治療效果，仍需大樣本研究進(jìn)行深入探討。MTX單次用藥可提高血藥濃度，而雙次用藥由于將同樣劑量的藥液分2次注射，大大降低了患者血液內(nèi)藥物成份的濃度，可能因此而影響了MTX抑制胚胎細(xì)胞生長增殖的作用，從而影響療效。對肝功能異常情況的研究顯示，聯(lián)合用藥組與單次MTX組患者發(fā)生肝功能異常比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，排除了因米非司酮給藥引起不良反應(yīng)的可能性，而聯(lián)合用藥組和單次MTX組患者的肝功能異常發(fā)生率又明顯低于雙次MTX組(P＜0.05)，筆者分析可能由于雙次用藥使血液內(nèi)MTX含量持續(xù)不斷，MTX對肝臟作用持續(xù)時(shí)間長，易造成對肝功能的損傷。

綜上所述，MTX單次用藥對異位妊娠保守治療患者的肝功能損傷小，而MTX聯(lián)合米非司酮用藥的療效好，因而提倡采用米非司酮聯(lián)合單次MTX肌內(nèi)注射方案進(jìn)行異位妊娠的臨床施治。

1 薛冬梅.米非司酮配伍甲氨蝶呤在保守治療異位妊娠中的臨床新進(jìn)展.中國社區(qū)醫(yī)師，2012，14:193-194.

2 臧雪鋒，蔣敬庭，吳昌平.甲氨蝶呤在異位妊娠治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀.醫(yī)學(xué)綜述，2010，16:283-284.

3 施雪.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠的臨床觀察.中國醫(yī)藥指南，2013，11:160-161.

4 曾建平.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮與單用甲氨蝶呤治療異位妊娠療效分析.中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，2:82-83.

5 樂杰主編.婦產(chǎn)科學(xué).第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008.110-115.6 王麗民.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠的療效觀察.醫(yī)學(xué)院理論與實(shí)踐，2010，23:979-980.

7 郭愛哲.米非司酮與甲氨蝶呤聯(lián)合中藥治療異位妊娠80例.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2013，11:52-53.

8 祖麗比亞尼亞孜.甲氨蝶呤不同給藥方法治療異位妊娠的療效觀察.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18:12-13.

9 李慧霞，李彥格，劉煒，等.兩種不同劑量甲氨蝶呤治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的藥物濃度檢測及不良反應(yīng)臨床研究.醫(yī)藥論壇雜志，2011，32:65-67.

10 魏金柱，張艷，陳煌輝.甲氨蝶呤不同的給藥方式治療異位妊娠不良反應(yīng)的觀察比較.醫(yī)學(xué)綜述，2010，16:2861-2862.