個(gè)體暴露邊界比在鉛膳食暴露健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用*

東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院(210009) 金英良 張亞非 閔 捷 孫金芳 劉 沛

鉛是自然界分布廣泛的重金屬污染物，除了職業(yè)接觸外，一般人群主要通過(guò)食物、水、空氣、土壤和灰塵等途徑暴露，其中食物是人體攝入鉛的最主要來(lái)源[1]。金屬鉛在體內(nèi)不能被生物降解，并隨年齡的增長(zhǎng)在身體蓄積。鉛在低濃度長(zhǎng)期暴露情況下可影響大腦和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，尤其對(duì)胎兒和嬰幼兒危害更大。1993年，聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織/世界衛(wèi)生組織食品添加劑聯(lián)合專(zhuān)家委員會(huì)(JECFA)建議嬰兒和兒童的每周可耐受攝入量暫定為25μg/kg·bw[2]，隨后推廣到全人群。人群膳食鉛攝入一直是國(guó)際上研究的熱點(diǎn)，JECFA曾多次對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。2010年JECFA第73次會(huì)議報(bào)告上，委員會(huì)取消了之前制定的鉛健康指導(dǎo)值(25μg/kg·bw)[3]，由于該健康指導(dǎo)值可引起兒童智商下降至少3個(gè)IQ點(diǎn)，造成成人收縮壓升高至少3mmHg。健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中，對(duì)于有閾值化學(xué)物通常采用動(dòng)物未觀察有害效應(yīng)劑量(no-observed adverse effect level,NOAEL)或最低觀察有害效應(yīng)劑量(lowest observed adverse effect level,LOAEL)來(lái)計(jì)算參考點(diǎn)并推導(dǎo)人類(lèi)參考劑量(reference dose,RfD)；但對(duì)于無(wú)閾值化學(xué)物在零以上任何劑量，都存在某種程度危險(xiǎn)性，歐洲食品安全局(EFSA)科學(xué)委員會(huì)建議采用BMD方法計(jì)算出參考點(diǎn)，并提出將暴露邊界比(margin of exposure,MoE)用于遺傳毒物和致癌物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[4]，目前鉛沒(méi)有明確健康指導(dǎo)值也可采用MoE的方法。本研究主要介紹個(gè)體暴露邊界比(individual margin of exposure,IMoE)方法，以評(píng)價(jià)鉛膳食暴露對(duì)人群健康的風(fēng)險(xiǎn)。

原理與方法

1.膳食鉛人群長(zhǎng)期攝入量

2.個(gè)體臨界暴露劑量和個(gè)體暴露邊界比

在劑量反應(yīng)關(guān)系中，健康效應(yīng)可通過(guò)反應(yīng)變量進(jìn)行測(cè)量，尺度可以是定性的，也可是定量的。例如反應(yīng)變量可分為存活、死亡兩個(gè)類(lèi)別即為定性的，而智商的改變則是定量的。為與定性反應(yīng)變量中的BMR和BMD區(qū)別，我們將定量的反應(yīng)變量定義為臨界效應(yīng)大小(critical effect size,CES)，與其相關(guān)的劑量被稱(chēng)為臨界效應(yīng)劑量(critical effect dose，CED)。對(duì)于特定化學(xué)物，每一個(gè)體會(huì)有自己的CED值，即CED的敏感性會(huì)在人群間存在變異性，被稱(chēng)作individual CED(ICED)，同時(shí)每一個(gè)體會(huì)有自身的個(gè)體暴露(IEXP)，對(duì)于重金屬鉛來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期低劑量暴露情況，本研究可借助BBN模型構(gòu)建人群膳食鉛長(zhǎng)期個(gè)體暴露(IEXP)。ICDE和IEXP可以通過(guò)概率分布來(lái)量化。MoE為基準(zhǔn)劑量可信區(qū)間下限值(BMDL)(或NOAEL)與人群暴露量的比值，BMDL一般可通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲取，也可由人群調(diào)查直接獲得。IMoE為ICED與IEXP的比值，用公式表示為：IMoE=ICED/IEXP。其中，分子和分母均表示人體的相關(guān)數(shù)據(jù)。 當(dāng)IMoE值小于1時(shí)，它可解釋為臨界暴露，相關(guān)的概率分布被稱(chēng)為臨界暴露概率(probability of critical exposure)。根據(jù)van der Voet等人提出的理論[8]，CED在個(gè)體之間的變異(EFintra)可通過(guò)對(duì)數(shù)正態(tài)分布來(lái)說(shuō)明，并通過(guò)幾何均數(shù)(GM)和幾何標(biāo)準(zhǔn)差(GSD)來(lái)描述。這里取文獻(xiàn)中推薦值GM=1，GSD=1.98，ICED=CED/EFintra。

3.統(tǒng)計(jì)方法

本研究選用SAS9.1統(tǒng)計(jì)軟件包，應(yīng)用SAS程序?qū)崿F(xiàn)模型編程。包括：利用膳食消費(fèi)量數(shù)據(jù)和污染物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)構(gòu)建人群膳食鉛長(zhǎng)期暴露BBN模型。由BBN模型獲得人群膳食鉛長(zhǎng)期暴露量數(shù)據(jù)、2010年JECFA報(bào)告數(shù)據(jù)和van der Voet等人提出的理論指定的CED在個(gè)體之間的變異(EFintra)服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布，構(gòu)建IMoE模型。

實(shí)例分析

1.膳食消費(fèi)量數(shù)據(jù) 2002年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查，采用連續(xù)三天24小時(shí)膳食回顧法，收集22567個(gè)家庭，共計(jì)65915人接受調(diào)查。

2.污染物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù) 2000～2006年全國(guó)14個(gè)省或地區(qū)食品污染物監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)，以及2005～2006年海關(guān)出口農(nóng)產(chǎn)品監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。膳食鉛的未檢出率為27.15%，未檢出值的處理參照WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)[9]，小于LOD的觀測(cè)值以1/2LOD值替代。

3.2010年JECFA報(bào)告數(shù)據(jù) 1～4歲兒童，當(dāng)人群鉛暴露為每千克體重0.6μg/d時(shí)，將會(huì)造成智商(IQ)降低1分；當(dāng)成人暴露量為1.2μg/d時(shí)，將使收縮壓上升1mmHg[10]。

4.BBN模型結(jié)果 由2002年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查獲得的膳食消費(fèi)量數(shù)據(jù)和污染物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算人群膳食攝入量，經(jīng)自然對(duì)數(shù)變換攝入量，通過(guò)極大似然估計(jì)法計(jì)算線(xiàn)性隨機(jī)效應(yīng)模型中的三個(gè)參數(shù)，共模擬10萬(wàn)次抽樣。2～6歲膳食鉛長(zhǎng)期攝入量第25～99.9百分位數(shù)為2.290～8.870μg/kg/d；7～17歲膳食鉛長(zhǎng)期攝入量第25～99.9百分位數(shù)為1.593～6.169μg/kg/d；18歲以上人群膳食鉛長(zhǎng)期攝入量第25～99.9百分位數(shù)為1.121～4.342μg/kg/d，見(jiàn)表1。

5.個(gè)體暴露邊界比結(jié)果 2～6歲IMoE第25～99.9百分位數(shù)為0.122～2.326， IMoE值小于1的比例為97.94%；7～17歲IMoE第25～99.9百分位數(shù)為0.350～6.690，小于1的比例為75.35%；18歲以上IMoE第25～99.9百分位數(shù)為0.497～9.505，小于1的比例為59.08%，見(jiàn)表2。

表1 各年齡組BBN模型鉛攝入量分布描述(μg/kg/d)

表2 個(gè)體暴露邊界比(IMoE)分布描述

討 論

MoE主要用于具有遺傳毒性物質(zhì)或致癌物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，人群MoE越大說(shuō)明健康效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)越小，而MoE越小則人群健康效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)越大，對(duì)于沒(méi)有健康指導(dǎo)值的鉛來(lái)說(shuō)也是適用的。澳大利亞第23次總膳食研究報(bào)告中，膳食鉛暴露首次提出基于MoE方法。李筱薇等[10]在國(guó)內(nèi)第一次采用MoE對(duì)中國(guó)人群總膳食鉛暴露進(jìn)行評(píng)估，但MoE只是一個(gè)點(diǎn)估計(jì)值，不能反映人群的變異情況。對(duì)于人群來(lái)說(shuō)，人們可能會(huì)存在不同的消費(fèi)模式和接觸不同污染物水平，會(huì)產(chǎn)生不同的暴露水平，即個(gè)體暴露量。同時(shí)，個(gè)體往往對(duì)化學(xué)物染污產(chǎn)生的不良反應(yīng)會(huì)存在個(gè)體差異，即敏感性不同。例如：兒童、孕婦和老年人可能是更敏感人群，個(gè)體敏感性可通過(guò)ICED來(lái)體現(xiàn)。取GM=1，GSD=1.98，其原理假定一個(gè)對(duì)數(shù)t分布，在自然對(duì)數(shù)尺度，我們指定均數(shù)m=ln(GM)=ln(1)=0，為找到適合的標(biāo)準(zhǔn)差S，S=ln(GSD),假定m+t×S=ln(10)，這里t值是第99百分位數(shù)，自由度為5，通過(guò)計(jì)算可得到S=0.684，因此，GSD=exp(S)=1.98。人群IMoE低于1可用來(lái)說(shuō)明人群暴露水平高于可產(chǎn)生有害效應(yīng)的劑量所占的比例，結(jié)果顯示2～6歲IMoE低于1的比例為97.94%，7～17歲IMoE低于1的比例為75.35%，18歲以上IMoE低于1的比例為59.08%。人群低于1的比例均較高，可以看出各組人群膳食鉛暴露風(fēng)險(xiǎn)不可忽視。本文主要為介紹方法，故未對(duì)參數(shù)進(jìn)行不確定性分析，如分析可采取Bootstrap可放回重復(fù)抽樣，尚需進(jìn)一步開(kāi)展研究。

參 考 文 獻(xiàn)

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