聚乳酸-羥基乙酸共聚物的研究進(jìn)展

郭立強(qiáng)

（南通紡織職業(yè)技術(shù)學(xué)院 江蘇 南通 226007）

聚乳酸(PLA)，聚羥基乙酸(PGA)及其共聚物(PLGA)是少數(shù)幾種在骨內(nèi)固定、可控藥物釋放和組織工程等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛的合成可降解高分子材料。聚乳酸具有優(yōu)良的機(jī)械性能、良好的生物相容性、可吸收性、可環(huán)境降解性等優(yōu)點(diǎn)[1-2]。然而，單獨(dú)的聚乳酸均聚物不能滿足生物醫(yī)用要求，僅靠PLA的分子量及分子量分布來調(diào)節(jié)降解速度具有很大的局限性,另外，該聚合物的強(qiáng)疏水性和降解過程中的局部酸性積累導(dǎo)致其在組織工程中應(yīng)用效果不能滿足要求。為了改進(jìn)聚乳酸的性能，通常將乳酸單體與第二單體共聚來改變大分子的結(jié)構(gòu)和性能，增加品種，擴(kuò)大應(yīng)用范圍[3-4]。

聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)由乳酸和羥基乙酸共聚而成，從結(jié)構(gòu)上看，PLGA在聚乳酸的基礎(chǔ)上，引入羥基乙酸柔性鏈段，使之比聚乳酸鏈段少一個(gè)甲基，從而增強(qiáng)了聚乳酸的親水性，另一方面，羥基乙酸鏈段的引入增強(qiáng)了該材料降解速率可控性能。因此該材料具有良好的生物相容性和生物降解速率可控性，是一種非常有價(jià)值的生物降解高分子材料。

1 合成路線分析與選擇

乳酸和羥基乙酸的共聚是縮合聚合反應(yīng)，其合成路線主要有開環(huán)聚合和直接縮聚2種[5]。開環(huán)聚合法是PLGA最傳統(tǒng)的合成方法 ，根據(jù)其合成聚合物可分為無規(guī)共聚物(Ran-PLGA)和交替共聚物(Alt-PLGA)2種。無規(guī)PLGA共聚物是以丙交酯和乙交酯作為共聚單體，按不同投料比開環(huán)聚合，形成不同組成的PLGA聚合物。但由于乙交酯和丙交酯具有不同的競聚率，很難嚴(yán)格控制Ran-PLGA的無規(guī)程度和組成重現(xiàn)性，特別是乙交酯投料比高時(shí)，由于其競聚率高于丙交酯，易生成少量溶解性差的聚羥基乙酸(PGA)，難以得到組成均一的Ran-PLGA。PLGA的交替共聚物的合成是利用LA與GA反應(yīng)合成乙丙交酯單體，然后再開環(huán)聚合，這樣得到的Alt-PLGA結(jié)構(gòu)規(guī)整，組成固定，降解性能穩(wěn)定。

很顯然， 開環(huán)聚合都離不開單體交酯的制備和純化，雖然它們各具特色，但合成路線冗長，設(shè)備復(fù)雜，成本高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)，這些弱點(diǎn)促使人們?nèi)で笠环N不經(jīng)過中間體而直接聚合PLGA的方法。

PLGA的直接聚合法是指LA與GA直接聚合合成PLGA的方法，可分為熔融聚合、溶液聚合和固相聚合，其中最常見的是熔融聚合。

國內(nèi)外的學(xué)者們?cè)谘芯烤廴樗嶂苯泳酆系幕A(chǔ)上，又開始探索PLGA的直接聚合。FukizakilT進(jìn)行了一系列的乳酸與其他羥基酸直接共聚的研究，在200℃、無催化劑的條件下，通氮?dú)膺M(jìn)行熔融聚合，直接合成了乳酸與羥基乙酸的共聚物[6-8]。吳維芬等[9]報(bào)道了以乳酸(LA)、羥基乙酸(GA)為原料, 在加入二元催化劑氯化亞錫和對(duì)苯二甲酸、高真空條件下直接熔融縮聚合成聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)無規(guī)共聚物的方法。熔融聚合法操作簡單，成本低，不使用溶劑，得到的產(chǎn)物純凈，對(duì)突破PLGA僅用在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的瓶頸也提供了一個(gè)新的探索方向。

PLGA的溶液聚合，是使用不參與反應(yīng)但能溶解聚合物且與水形成共沸的有機(jī)溶劑，在溶液狀態(tài)下進(jìn)行共沸回流聚合。反應(yīng)生成的水，被共沸不斷排除，而且反應(yīng)體系的水分含量控制越低所得聚合物的分子量越高。但在溶液聚合中，脫水條件苛刻，真空度要求高，反應(yīng)裝置復(fù)雜，殘留的溶劑在后處理中很難去除。

乳酸和羥基乙酸共聚物(PLGA)的固相聚合方法，是在聚合溫度低于PLGA的熔點(diǎn)而高于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時(shí)進(jìn)行的一種聚合方法。該方法具有溫度低，聚合物副反應(yīng)少，單體轉(zhuǎn)化率高和聚合物分子量高等優(yōu)點(diǎn)，但是聚合反應(yīng)速率慢，反應(yīng)時(shí)間長，不利于實(shí)現(xiàn)大規(guī)?；a(chǎn)。

通過以上合成路線的比較，不難發(fā)現(xiàn)，熔融聚合法的合成路線，操作簡單，成本低，不使用溶劑，產(chǎn)物純凈，便于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，但需要解決合成的PLGA分子質(zhì)量較低，分子分布較窄的問題，才能更好地滿足生物降解材料的要求。

2 催化劑分析與選擇

聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）的陽離子開環(huán)聚合過程中，常用的催化劑主要有2種類型：(1)質(zhì)子酸型，主要代表有羧酸、對(duì)甲苯磺酸等。這類催化劑對(duì)內(nèi)酯開環(huán)聚合具有一定的活性，但反應(yīng)溫度較高，而且催化劑用量大，產(chǎn)物分子量不高；(2)鹵化物型，主要代表有SnCl2、AICl3、ZnCl2、FeCl3等，該類催化劑尤其是ZnCl2具有催化活性高，選擇性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但聚合后，催化劑包埋在聚合物中很難除去，而催化劑的生物毒性較大，嚴(yán)重阻礙了PLGA的廣泛應(yīng)用。

但是，有毒催化劑的殘留問題是一個(gè)非常有必要深入研究的問題。因此本課題組在后續(xù)研究中在保證一定催化活性下，探索了最佳的無毒或低殘留的催化劑體系。

3 分子量控制的工藝分析與選擇

熔融聚合的分子量一般都比較小，若要提高聚合物的相對(duì)分子量，可以從以下3個(gè)方面入手：(1)延長熔融縮聚的反應(yīng)時(shí)間；(2)由縮聚預(yù)聚體進(jìn)行固相縮聚，以提高相對(duì)分子量。這2種方法都有缺陷，前者在反應(yīng)后期物料粘度大，攪拌及副產(chǎn)物擴(kuò)散很困難，反應(yīng)速度慢，降解等副反應(yīng)加劇，羧基含量增加，產(chǎn)品質(zhì)量下降。后者由于反應(yīng)溫度低，反應(yīng)速度慢，工藝流程長，若大規(guī)模生產(chǎn)還需增加一些特殊設(shè)備。這2種方法都不太理想。(3)采用擴(kuò)鏈劑進(jìn)行擴(kuò)鏈反應(yīng)[10-12]，通過擴(kuò)鏈劑的活性基團(tuán)與聚酯的端羥基或端羧基反應(yīng)，來提高聚酯的相對(duì)分子量。該方法具有工藝流程短、設(shè)備投資少、反應(yīng)速度快且可控、生產(chǎn)效率高、適用性強(qiáng)、操作方便等優(yōu)點(diǎn)。

通常，擴(kuò)鏈劑可分為羥基加成型、羧基加成型和羥、羧基加成型。常用的擴(kuò)鏈劑主要有二異氰酸酯、二噁唑啉、環(huán)氧化物、二酸酐以及二酰氯等。但是關(guān)于上述擴(kuò)鏈劑的生物相容性和可降解性等相關(guān)研究未見報(bào)道，因此有必要對(duì)擴(kuò)鏈劑的生物相容性和降解性展開研究。

4 聚合物紡絲工藝的分析與選擇

靜電紡絲是目前制備納米纖維最重要的基本方法，能直接、連續(xù)制備聚合物納米纖維，是國外研究組織工程支架材料的熱點(diǎn)[13-15]。通過靜電紡絲技術(shù)制備的具有三維結(jié)構(gòu)的納米纖維膜或管，比表面積大、孔隙率高，便于細(xì)胞粘附、增殖和遷移，有利于營養(yǎng)物質(zhì)的滲入和代謝排出，以其巨大的細(xì)胞外基質(zhì)仿生潛能，近年來成為組織工程中不同種子細(xì)胞的培養(yǎng)支架材料。

由于靜電紡絲的極高速分化拉伸和固化特點(diǎn)，致使靜電紡納米纖維只能以無序狀沉積，限制了靜電紡納米纖維在組織工程中的應(yīng)用。本課題組改變傳統(tǒng)金屬針頭既擠出噴射流，又連接高壓靜電引導(dǎo)噴射分化拉伸的缺點(diǎn)，而是特別設(shè)計(jì)了靜電“直吸”式紡絲方式，它將正極與收集裝置相連，推進(jìn)器只是將紡絲液擠出具有開槽或微孔的噴液管，噴射流不直接接觸高壓靜電。與正極相連的收集裝置由于帶高壓靜電，能直接吸引擠出噴絲槽或孔的紡絲液，形成噴射流，在此過程中拉伸、分化，溶劑揮發(fā)，最終固化為纖維。由于降低了排斥作用，使得噴射流的取向大大提高，另外在高壓靜電吸引下，紡絲液從噴液管的開槽或微孔中濺射而出形成噴射流，能夠快速獲得取向納米纖維。

5 PLGA材料的降解性能分析

不同組織工程材料，對(duì)材料的降解性能、使用壽命等的要求存在很大的差異。而PLGA的降解機(jī)制主要分為化學(xué)降解和生物降解兩類，化學(xué)降解主要是指分子鏈中的酯鍵等受水作用而斷裂引起的降解；生物降解則是指酶解、微生物以及細(xì)胞的吞噬作用。

PLGA材料降解的影響因素比較多[16]，主要包括3個(gè)方面：(1)共聚物的分子量和聚合度分布性可顯著影響材料的水解速度。分子鏈上的每個(gè)酯鍵都可能被水解，分子鏈越長，被水解的部位越多，分子量降低得也越快。(2)PLGA共聚物中PGA和PLA組成的比例不同，其結(jié)晶度也不相同，共聚物的結(jié)晶度不同，其吸水率不同。聚合物PLA因其分子鏈不規(guī)則為不定形聚合物，PGA因其較PLA缺乏側(cè)鏈甲基呈高度結(jié)晶型，故而PGA含量高的PLGA結(jié)晶性能也較好。乳酸與乙醇酸相比親水性差，因而富含丙交酯的PLA共聚物親水性較富含乙交酯的共聚物親水性要差，吸收水分少而降解速度慢。通過改變無定形共聚物中PLA和PGA的配比可調(diào)節(jié)共聚物的降解速度。當(dāng)共聚物中的乙交酯的含量低于50%時(shí)，共聚物更多地表現(xiàn)出聚乳酸的特性，為疏水性聚合物吸水量少，此時(shí)共聚物內(nèi)部材料分子與水分子接觸機(jī)會(huì)少，降解速率低；相反，親水性聚合物可吸收大量水分，此時(shí)共聚物材科內(nèi)部分子與水分子充分接觸，增加降解速率。(3)聚合物在紡絲中形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)也在很大程度上影響著該材料的降解性能，聚合物紡絲形成得越緊密、定向結(jié)晶區(qū)越多，小分子溶劑進(jìn)入該區(qū)域越難，其生物降解的時(shí)間就越長。

[1] 鄒軍，凌秀琴.可生物降解性高分子材料——聚乳酸[J].廣西化纖通訊，2000，2(5)：35-37.

[2] 郭桐壬.新型聚合物——聚乳酸樹脂[J].國外塑料，2000，18(3)：19-20.

[3] 陳佑寧，張知俠.乙二胺改性聚乳酸的直接熔融縮聚法合成研究[J].塑料工業(yè)，2011(7)：20-23.

[4] 孫蕊，潘高峰，張麗芳，等.聚乳酸/聚乙二醇一聚乳酸新型親水支架的制備與研究[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2007，24(1)：91-96.

[5] 汪朝陽，趙耀明，王方.熔融共聚法用外消旋乳酸直接合成聚羥基乙酸-乳酸及其表征[J].現(xiàn)代化工，2004，24(10)：28-30.

[6] Fukuzaki H, Y oshidaM, A sanoM, et al.Polymer，1990，31(10)：2006.

[7] Fukuzaki H, Yo shidaM, A sanoM, et al.Eur Polym J，1990，26(12)：1273.

[8] Fukuzaki H, Y oshidaM ,A sanoM, et al.Eur Polym J，1988，24(11)：1029-1036.

[9] 吳維芬.無催化劑直接熔融縮聚合成聚乳酸-羥基乙酸[J].廈門大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2010(3)：382-385.

[10] Masanobu A., Katashi E., Kazuhiko S., Ajihiro Y.Bull.Chem.Soc.Jpn.,1995(68)：2125-2131.

[11] Inata H, Matsumura S.J.A ppl.Polym.Sci., 1987(33)：3069.

[12] Akkapeddi M K, Gervasi.J.Polym.Preper., 1988,29(1)：567.

[13] Zong Xinhua, Harold Bien, Chiung-Yin Chung, et al.Electrospun fine-textured scaffolds for heart tissue constructs[J].Biomaterials,2005(26):5330-5338.

[14] Byung-Moo Min, Sung Won Lee, Jung Nam Lim, et al.Chitin and chitosan nanofibers:electrospinning of chitin and deacetylation of chitin nanofibers[J].Polymer,2004(45): 7137-7142

[15] Lorenzo Moroni, Ruud Licht, Jan de Boer, et al.Fiber diameter and texture of electrospun PEOT/PBT scaffolds influence human mesenchymal stem cell proliferation and morphology,and the release of incorporated ompounds[J].Biomaterials, 2006(27):4911-4922

[16] 韋寶偉，劉布鳴.聚乳酸乙醇酸的生物降解和安全性研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床， 2012(4)：422-428.