乙腦減毒活疫苗效果及安全性評估

張振國 孫麗

流行性乙型腦炎(japanese encephalitis，JE)是一種人畜共患傳染病，由乙腦病毒引起，通過蚊蟲傳播的一種急性傳染病，豬是乙腦最重要的傳染源，夏秋季為發(fā)病季節(jié)高峰。本病發(fā)病急，病情重，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)橹?，病死率和致殘率高，是威脅公眾，特別是兒童健康的主要傳染病之一，部分重癥患者病后留有后遺癥，無特異性有效療法［1］。全球均有乙腦病例發(fā)生，在擁有30億人口的亞洲，JE是一個重要的公共衛(wèi)生問題之一，也是引起病毒性腦炎的首要原因。據(jù)估計，乙腦病毒每年至少引起50 000例臨床新發(fā)病例，其中大部分為≤10歲兒童，并導致10 000例死亡患者，15 000例長期神經(jīng)、精神系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生［2］。在JE地方流行區(qū)，大部分人在15歲前已經(jīng)感染過乙腦病毒。但如果近期有乙腦病毒輸入，任何年齡人群都會被感染。在某些地區(qū)，JE有季節(jié)性傳播的特點，但有些地區(qū)則全年均可傳播。我國絕大多數(shù)省(市、區(qū))為JE流行區(qū)［3］，乙腦疫情的高發(fā)區(qū)，目前除了西藏、新疆、青海以外，都有乙腦的發(fā)生。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計數(shù)據(jù)，1965至1975年是乙腦疫情的高發(fā)期，發(fā)病率達到了9.7/10萬～18/10萬［3］。控制JE的措施理論上包括滅蚊、豬和人類的免疫預防措施，其中疫苗是唯一有效的長期控制和預防JE的方法。免疫接種對控制JE效果明確，又具有很高的成本-效益性。預防和控制流行性乙型腦炎傳播的最有效、最經(jīng)濟的手段是接種乙型腦炎疫苗(japanese encephalitis vaccine，JEV)。目前國內(nèi)使用的JEV有乙腦減毒活疫苗(JEV，Attenuated Live;JEV-L)、乙腦滅活疫苗(非洲綠猴腎細胞)［JEV，Inactivated(Vero Cell)，JEV-I(Vero)］、乙腦滅活疫 苗 ［(JEV，Primary Hamster Kideny Cell，JEV-I(PHK))］［4］。2007年我國將 JEV納入國家免疫規(guī)劃，疫苗受種人群進一步擴大，因此選擇安全性好的疫苗十分關(guān)鍵。由于JEV-L的接種劑次較少，反應輕微和預防效果較好，因而在我國得到廣泛應用。隨著疫苗的逐步改進與應用，乙腦的發(fā)病率顯著下降。

1 乙腦減毒活疫苗的發(fā)展

1935年，首先在日本分離到乙腦病毒。1943年Sabin研制成一種粗制的鼠腦滅活疫苗，由于反應較重未能推廣使用。20世紀50年代初，我國研制成鼠腦及雞胚疫苗，1952年后逐漸在全國推廣使用，證實可降低乙腦發(fā)病率2～4倍。但由于鼠腦疫苗中含有動物腦組織成分，反應較重，少數(shù)人可引起過敏性休克、變態(tài)反應性腦脊髓炎等嚴重反應。1957年在北京地區(qū)發(fā)生一起嚴重神經(jīng)系統(tǒng)反應，以后該疫苗停止使用。1958年后，試制成雞胚組織培養(yǎng)疫苗。經(jīng)人體證明反應輕微，但中和抗體陽轉(zhuǎn)率和保護率較低，效果不夠理想。1967年后，采用地鼠腎細胞培養(yǎng)制成滅活疫苗，在流行地區(qū)觀察，其反應輕微，人群保護率達80%以上，血清中和抗體陽轉(zhuǎn)率為70% ～80%，目前在全國各地方廣泛應用，對減少該病的發(fā)病起到了一定的作用。20世紀80年代后期，我國研制成功并以SA-14-2株生產(chǎn)乙腦減毒活疫苗，它是我國俞永新等學者用具有良好免疫原性的減毒株SA14-14-2，通過原代地鼠腎細胞培養(yǎng)制備的活疫苗。JEV-L是目前唯一用于人類的乙腦減毒活疫苗，并已寫入WHO規(guī)程，與原代地鼠腎細胞滅活疫苗相比，乙腦減毒活疫苗能激發(fā)更強特異性的細胞免疫反應，血清中和抗體轉(zhuǎn)陽率更高，持續(xù)時間更長［5］?，F(xiàn)主要大規(guī)模應用于中國大陸地區(qū)，也已出口韓國、尼泊爾、印度、韓國［6］、斯里蘭卡和泰國［7］。

2 乙腦減毒活疫苗上市前評價

敖堅［8］對齊齊哈爾市8～12歲兒童接種乙腦減毒活疫苗進行研究，接種第1劑次SA14-14-2毒株活疫苗3倍稀釋、30倍稀釋、300倍稀釋及3 000倍稀釋后的疫苗，其抗體陽轉(zhuǎn)率依次為92.3%、70.6%、62.5%和26.3%。SA14-14-2毒株原液組抗體陽轉(zhuǎn)率61.50%。接種第二劑次SA14-14-2毒株活疫苗30倍稀釋組抗體陽轉(zhuǎn)率為100%，GMT為22。均未觀察到嚴重異常反應。

迮文遠等［2］對JEV-L進行安全性研究，接種1 026名5～12歲兒童，分3組，第1組(47名兒童，接種最大劑量6.7logTCID50)，第2組(35名兒童)和第3組(944名兒童)接種稀釋后的疫苗，均進行臨床醫(yī)學觀察14 d，未監(jiān)測到嚴重的癥狀或體征。按照1∶3，1∶5，1∶50稀釋后接種，其抗體陽轉(zhuǎn)率分別為100%、100%和83%。

馬文信等［9］對云南867名1～6歲兒童接種乙腦減毒活疫苗研究顯示，按照 1∶5，1∶10，1∶50 稀釋后接種，其抗體陽轉(zhuǎn)率分別為85%、71%和68%。未觀察到不良反應。

1996年由賓夕法尼亞大學醫(yī)學院和華西醫(yī)科大學聯(lián)合在成都對該疫苗效果調(diào)查的結(jié)果顯示，接種1劑次的保護率為80%，2劑次為97.5%［2］。由華西醫(yī)科大學、賓夕法尼亞大學醫(yī)學院、美國疾病控制中心等，對成都13 266名1～2歲兒童進行疫苗接種的觀察，證實SA14-14-2活疫苗的安全性良好［1］。

3 乙腦減毒活疫苗上市后評價

3.1 JEV-L上市后安全性評價

3.1.1 接種JEV-L第1劑次安全性評價:我國JEV-L自我國研制成功后，就在國內(nèi)得到廣泛應用。該疫苗反應非常輕微，王世清等在兩種純化乙腦疫苗的不良反應對比觀察中，報告不良反應發(fā)生率較低為4.69%，李永成等［10］在凍干流行性乙型腦炎滅活疫苗(非洲綠猴腎細胞)和減毒活疫苗序貫免疫的安全性評價中報告的不良反應發(fā)生率較高為9.59%。

3.1.2 接種JEV-L第2劑次安全性評價:湖南省接種第2劑JEV-L后，報告不良反應發(fā)生率為5.72%［10］(湖南省乙腦減毒活疫苗的免疫程序為:初次接種為滿1歲兒童，2、6歲各加強免疫接種一針次，以后不再免疫)。

3.1.3 反應類型:國內(nèi)外報道的接種乙腦減毒活疫苗出現(xiàn)的反應類型以一般反應為主，嚴重異常反應報道較少。多數(shù)接種者接種JEV-L后，僅發(fā)生了局部輕微反應、輕微的全身反應或是可控制的局部過敏反應，多數(shù)接種反應均為一過性，持續(xù)6～48 h，在72 h后全部消失［2，10，11］。接種 J EV-L，嚴重不良反應總報告發(fā)生率為11.4/100萬劑［12］。接種乙腦減毒活疫苗發(fā)生的嚴重不良反應有過敏性休克［2］、剝脫性皮炎［13］、過敏性紫癜［14］和接種部位局部凹陷［15］。

3.2 JEV-L上市后效果評價

3.2.1 接種JEV-L第1劑次效果評價:綜合國內(nèi)類似文獻結(jié)果，接種第1劑次JEV-L后，乙腦中和抗體陽轉(zhuǎn)率由 3.33% ～27.4%［16-19］升 高 至 56.08% ～93.18%［16-23］，免疫后是免疫前的3～17倍。接種第1 劑次 JEV-L 后，GMT 由 1∶1.03 ～ 1∶12.6［17，18，24］上升到 1∶13.93 ～1∶57.48［16-18，20，21，23］，免疫后是免疫前的5～10倍。表明接種第1劑次乙腦減毒活疫苗的抗體陽轉(zhuǎn)率和GMT均高于免疫前，能夠使機體形成較好的免疫屏障。

3.2.2 接種JEV-L第2劑次效果評價:接種第2劑次JEV-L前(即接種第1劑次1年后)陽性率降為35.1% ～60.91%［21，22］，接種第2 劑次 JEV-L 1 個月后陽轉(zhuǎn)率可達 93.24% ～98.21%［16，20-22］，第 2 劑次免疫后是免疫前的2～3倍。第2劑次免疫前GMT為1∶2.07 ～1∶10.9［21，22］，第 2 劑次免疫 1 月后，GMT 是1∶28.6 ～1∶84.83［16，21，22］，第 2 劑次免疫后是免疫前的8～14倍。值得注意的是:接種第1劑次乙腦減毒活疫苗1年后，乙型腦炎減毒活疫苗的抗體陽性率和GMT都有一定程度的下降，提示接種乙腦疫苗有必要按照免疫程序及時進行第2次免疫，以確保高滴度的抗體水平來鞏固免疫屏障。

3.2.3 免疫保護率:國外報道，接種JEV-L后，乙腦報告年發(fā)生率為 0.18/100萬［25］;報告病死率為0.23%［11］。江蘇省在1995～2006年間接種JEV-L，乙腦年平均發(fā)病率為0.23/10萬［20］。河南省1993至2007年報告年平均發(fā)病率為5.08/10萬，病死率為12.14%［26］。經(jīng)大量人群調(diào)查，接種1劑次JEV-L后，乙腦中和抗體陽轉(zhuǎn)率可達到80%，接種2劑次可達90% 以上［11，27，28］。國內(nèi)外報道接種一劑次乙腦減毒活疫苗的血清抗體陽轉(zhuǎn)率為 83.4% ～ 99.3%［11，23，29］，而第2劑次的有效性可以達到98%，與栗永茂等［1］報道類似。國內(nèi)外文獻報道接種1劑次乙腦減毒活疫苗，免疫保護性至少可以持續(xù)5年;接種2劑次，至少可以持續(xù)11年。是否給10歲以上的孩子接種3劑次以獲得終生保護［29］，有待進一步研究。

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