子宮腺肌病治療的研究進(jìn)展

柴素梅 孟莉莉

·綜述與講座·

子宮腺肌病治療的研究進(jìn)展

柴素梅 孟莉莉

子宮腺肌??；治療；手術(shù)；藥物

子宮腺肌病(腺肌病)是[1]指子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)存在于子宮肌層中，并伴隨周圍肌層細(xì)胞的代償性肥大和增生；臨床主要表現(xiàn)是月經(jīng)量增多和經(jīng)期延長(40%～50%)，以及逐漸加劇的進(jìn)行性痛經(jīng)(25%)和不孕不育[2]，嚴(yán)重影響女性的身心健康。子宮腺肌病好發(fā)于30～50歲的女性，發(fā)病率從8.8%～31%不等，而且有年輕化趨勢[3]。由于缺乏非創(chuàng)傷性診斷手段和特效治療方法，一直是臨床常見的難治病之一，受到人們的廣泛關(guān)注。除根治性手術(shù)外，多種保守性手術(shù)以及藥物治療近年來不取得了新的進(jìn)展。尤其是左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)對年輕、希望保留子宮者的治療，已經(jīng)得到國內(nèi)許多婦科醫(yī)師的認(rèn)可。此外，中醫(yī)、中藥治療腺肌病也有一定的臨床意義。本文就近年來對于子宮腺肌癥的治療方法作一綜述。

1 疾病介紹

子宮腺肌病與內(nèi)異癥均為子宮內(nèi)膜異位引起的疾病，常合并存在并且治療用藥也相似，因此，不少醫(yī)師仍堅(jiān)持認(rèn)為該病和內(nèi)異癥有密不可分的內(nèi)在關(guān)系；但是兩者的病理生理基礎(chǔ)可能有所不同[4]。子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下肌層屬于“古子宮、古肌層”范疇，外肌層屬于“新子宮、新肌層”；而子宮腺肌病的主要病理生理在古肌層，因此其可以說是“古子宮”疾病[5]。

1.1 病因 子宮腺肌病的具體病因目前尚不十分清楚。子宮沒有黏膜下層，當(dāng)內(nèi)膜受到創(chuàng)傷，基底層內(nèi)膜可直接侵入到肌層內(nèi)生長，目前認(rèn)為是子宮腺肌病發(fā)病的主要原因。另外，子宮腺肌病的發(fā)生可能與子宮內(nèi)膜、肌層交界區(qū)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性破壞，、基底層防御功能減退有關(guān)[6]。同時(shí)，子宮腺肌病是性激素依賴性疾病，其發(fā)生還可能與子宮內(nèi)膜、肌層交界區(qū)的異常收縮有關(guān)；而雌激素在調(diào)控其收縮中發(fā)揮著重要作用[7]。而子宮內(nèi)膜向肌層內(nèi)侵襲和生長是子宮腺肌病發(fā)病的基礎(chǔ)。國內(nèi)有相關(guān)報(bào)道顯示，bcl-2基因和生存素在子宮腺肌病異位內(nèi)膜中過表達(dá)，其能促進(jìn)細(xì)胞增殖，減少凋亡，使得子宮內(nèi)膜活性增強(qiáng)[8]。研究表明，子宮腺肌病患者的免疫功能失調(diào)在子宮腺肌病的發(fā)病過程中也可能起到一定作用[8]。除此之外，遺傳因素與外界因素的共同作用也可能參與了子宮腺肌病的發(fā)生，但直接導(dǎo)致子宮腺肌病發(fā)病的獨(dú)立相關(guān)因素目前尚未發(fā)現(xiàn)[6]。

1.2 疼痛機(jī)制 與正常子宮內(nèi)膜相比，腺肌病病灶中上皮細(xì)胞及周圍的肌層細(xì)胞ER過表達(dá)，并伴有細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變[9]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，腺肌病病灶組織ER過表達(dá)與痛經(jīng)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此可以作為痛經(jīng)嚴(yán)重程度的預(yù)測指標(biāo)[9]。子宮腺肌病患者異位內(nèi)膜會產(chǎn)生高水平的前列腺素[10]，引起子宮痙攣性收縮，血流減少、缺血和缺氧，神經(jīng)末梢對刺激痛閾減低、酸性代謝產(chǎn)物堆積等，是引起患者痛經(jīng)的主要原因。神經(jīng)生長因子(NGF)作為致痛因子可以促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放組胺，加速痛覺過敏的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌病內(nèi)膜NGF的表達(dá)與痛經(jīng)程度呈正相關(guān)[11]。除此之外，子宮內(nèi)膜的神經(jīng)纖維增生可能也與患者痛經(jīng)有關(guān)[12]。宮腺肌病導(dǎo)致不孕的原因可能與子宮腺肌病導(dǎo)致子宮異常收縮，從而影響著床，并因此容易導(dǎo)致流產(chǎn)和早產(chǎn)[13]。

2 診斷

子宮腺肌病根據(jù)癥狀和體征做出初步診斷后，依靠輔助檢查可進(jìn)一步明確診斷。Bazot等[14]報(bào)道，MRI診斷子宮腺肌病的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別是77.5%、92.5%、83.8%和89.2%。但因其價(jià)格昂貴，僅在依靠其他非創(chuàng)傷性診斷方法仍不能診斷，而影響治療的決策時(shí)才使用。到目前為止，B超是診斷子宮腺肌病最常用的手段。Fedele等[15]發(fā)現(xiàn)，陰道超聲更適用于彌漫型子宮腺肌病的檢查，敏感度可達(dá)80%，特異度達(dá)74%。陰道超聲檢查已經(jīng)成為協(xié)助診斷子宮腺肌病(無子宮肌瘤)最常用的方法，其準(zhǔn)確性甚至可以和MRI媲美[14]。然而，超聲檢查雖然簡便、無創(chuàng)，但不能確診。子宮腺肌病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然是病理診斷，需要手術(shù)切除病灶或穿刺活檢病理證實(shí)。超聲引導(dǎo)下穿刺活檢診斷子宮腺肌病特異性高，但敏感性還有待于提高。

除此影像學(xué)之外，血清CA125水平測定已成為子宮腺肌病的非創(chuàng)傷性診斷方法之一[16]。有研究表明，子宮腺肌病患者CA125水平和子宮體積呈正相關(guān)，子宮切除后CA125水平明顯下降[16]，因此，CA125水平的測定，不僅對子宮肌腺病有明顯的輔助診斷價(jià)值，而且有助于與子宮肌瘤相鑒別[17]。

3 手術(shù)治療

3.1 子宮切除術(shù) 自20世紀(jì)以來，子宮切除術(shù)已成為子宮腺肌病最有效的治療手段，而且仍然是目前主要的治療方法，主要適用于年齡較大、無生育要求者。對痛經(jīng)嚴(yán)重者切除子宮可明顯提高生命質(zhì)量[18]。手術(shù)方式包括經(jīng)腹、陰式和腹腔鏡下子宮切除術(shù)等[19]。

如果沒有合并內(nèi)異癥及盆腔粘連時(shí)，可以選擇陰式子宮切除術(shù)，有研究表明陰式子宮切除術(shù)比腹腔鏡子宮切除術(shù)時(shí)間更短、費(fèi)用更低，且這兩種手術(shù)效果相當(dāng)[19]。然而，陰式手術(shù)的最大缺陷是不能探查和有效處理盆腔同時(shí)存在的內(nèi)異癥及附件的病變，對大子宮的處理也有一定的困難。而腹腔鏡子宮切除術(shù)不僅在能全面了解盆腔的情況，而且還能對盆腔的內(nèi)異癥及附件的病變同時(shí)給予處理[20]。隨著腹腔鏡腹腔鏡器械的不斷更新以及技術(shù)的不斷進(jìn)步，腹腔鏡手術(shù)的適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，腹腔鏡下子宮切除術(shù)治療子宮腺肌病正不斷取得顯著療效[21]。因此子宮腺肌病腹腔鏡子宮切除有著不可替代的優(yōu)點(diǎn)，但如果患者病變子宮體積大、粘連重，術(shù)者的腹腔鏡或者陰道手術(shù)操作經(jīng)驗(yàn)不足時(shí)，最好選擇開腹子宮切除術(shù)，以保證手術(shù)的安全性。

3.2 保守性手術(shù) 對于年輕、要求保留生育功能的患者或不愿意接受切除子宮的患者來說，規(guī)范、確切的保守性治療便顯得尤為重要。其可以明顯地改善癥狀、增加妊娠機(jī)會。隨著相關(guān)研究的深入，對腺肌病的保守性治療方法也取得了一定的進(jìn)展。

3.2.1 子宮腺肌病病灶切除術(shù)：近年來，國內(nèi)一些醫(yī)院手術(shù)操作時(shí)從宮底正中縱行剖開子宮至宮頸上方，切除肌內(nèi)病變組織，行子宮成形術(shù)，即所謂“U形子宮切除成形術(shù)”治療子宮腺肌病[22]。此術(shù)式在不影響卵巢血供和功能的情況下可明顯緩解患者的疼痛及月經(jīng)過多等癥狀。然而，手術(shù)復(fù)雜程度高，成形后的宮腔狹小變形，子宮肌層薄弱，對生育的影響幾乎等于子宮切除術(shù)。因此，該手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)主要是迎合了患者在心理層面“保留子宮”的愿望[6]。而在此之前，國外學(xué)者有類似的報(bào)道：Takeuchi等[23]在腹腔鏡手術(shù)時(shí)，先在手術(shù)部位注射1∶40的垂體后葉素鹽水，然后在病灶處行“橫H形”切口，可剔除大部分病灶，且不容易穿透宮腔。

子宮腺肌病腹腔鏡病灶切除術(shù)對年輕有生育要求者，應(yīng)該特別注重少使用電凝剝離或止血，提高子宮縫合技術(shù)，以保證創(chuàng)面良好愈合，而對病灶較大者，仍建議行開腹手術(shù)。其中Osada等[24]報(bào)道的肌層折疊縫合對于加固子宮肌壁可能起到一定的作用。

有研究表明，局部病灶切除術(shù)微創(chuàng)、安全、有效，可有效減輕痛經(jīng)，術(shù)后6個(gè)月時(shí)的隨訪發(fā)現(xiàn)，所有患者痛經(jīng)評分均下降80%以上，患者術(shù)后再次手術(shù)間隔平均為34個(gè)月，并有患者成功自然受孕[25]。

3.2.2 子宮內(nèi)膜去除術(shù)：對無生育要求的子宮腺肌病患者也可行宮內(nèi)膜肌層切除術(shù)，其最適合子宮內(nèi)膜、肌層交界處的病灶，或者浸潤肌層較淺的病灶，術(shù)后月經(jīng)量明顯減少甚至閉經(jīng)，有效改善痛經(jīng)。子宮內(nèi)膜切除術(shù)后痛經(jīng)緩解的機(jī)制尚不完全明了，可能與切除子宮內(nèi)膜，減少了月經(jīng)期內(nèi)膜來源的前列腺素的釋放有關(guān)。夏恩蘭等[26]用子宮內(nèi)膜切除術(shù)治療子宮腺肌病28例，術(shù)后隨訪3～34個(gè)月，患者月經(jīng)量、貧血均治愈，大部分患者術(shù)后痛經(jīng)癥狀消失。有學(xué)者報(bào)道，子宮內(nèi)膜切除術(shù)的成敗很可能與腺肌病病灶浸潤的深度有關(guān)[27]。子宮內(nèi)膜切除術(shù)對子宮內(nèi)膜浸潤深度≤2.5 mm的患者，療效較好。對于子宮內(nèi)膜浸潤深度>2．5 mm的患者，往往在反復(fù)子宮內(nèi)膜切除術(shù)后需行子宮切除術(shù)。

3.2.3 介入治療：介入治療包括精細(xì)子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)和髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞術(shù)[28]。子宮動(dòng)脈上行支栓塞術(shù)為首選術(shù)式。當(dāng)子宮動(dòng)脈上行支插管困難時(shí)，可選擇子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)，此為目前使用較多的術(shù)式。子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)通過栓塞子宮動(dòng)脈，使異位于宮體的內(nèi)膜病灶因缺血、缺氧而壞死，子宮體積出現(xiàn)明顯的縮小致肌壁間血管微小通道關(guān)閉[29]。近年來，不少學(xué)者報(bào)道，用子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)治療腺肌病，近、中、遠(yuǎn)期效果均明顯，具有一定的治療價(jià)值[30]。但國內(nèi)有報(bào)道稱，子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)(UAE)用于治療子宮腺肌病近期療效明顯，但隨著時(shí)間延長，痛經(jīng)復(fù)發(fā)率逐漸升高，至術(shù)后4年達(dá)到36.6%[31]。此外，UAE治療還有一些并發(fā)癥尚未解決，遠(yuǎn)期療效及對日后生育功能的影響，尚待觀察。

3.2.4 消融治療 近年來，國內(nèi)外有關(guān)消融治療報(bào)道增多，如腹腔鏡下高強(qiáng)度聚焦超聲對腺肌病進(jìn)行定向熱消融術(shù)，促使病灶凝固性壞死[32]。此手術(shù)副作用輕微，幾乎達(dá)到“無創(chuàng)”。對子宮腺肌病患者痛經(jīng)的近期療效明顯[33]，而遠(yuǎn)期療效尚待觀察。

4 藥物治療

4.1 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)主要是對垂體、卵巢的抑制作用，減少垂體促性腺激素的釋放，進(jìn)而抑制卵巢雌二醇和孕酮的釋，放從而使腺肌病病灶縮小、萎縮甚至消失[34]。對年輕、有生育要求，近絕經(jīng)期者或不愿意手術(shù)者可試用GnRHa。但臨床癥狀在用藥期間得到控制，然而患者在停藥6個(gè)月內(nèi)絕大部分易復(fù)發(fā)，期間若不能自然受孕，則建議采取其他治療措施[35]。

4.2 緩釋型宮內(nèi)節(jié)育器 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)放入官腔后，可緩慢而穩(wěn)定地釋放左炔諾孕酮，抑制ER的合成；子宮內(nèi)膜失去對雌二醇的敏感性，進(jìn)而發(fā)揮較強(qiáng)的拮抗內(nèi)膜增生作用[36]LNG-IUS可以顯著改善子宮腺肌病相關(guān)癥狀，以及內(nèi)異癥疼痛及病灶大小；可長期應(yīng)用，總體使用滿意度高，而且不良反應(yīng)多可耐受，是無生育要求的子宮腺肌病患者可以接受的長效保守性治療方案[37]。但不規(guī)則和(或)點(diǎn)滴陰道出血是其最顯著的副反應(yīng)，其發(fā)生率可達(dá)46.7%[38]。有報(bào)道稱，GnRH-α聯(lián)合LNG-IUS可顯著改善大子宮腺肌病導(dǎo)致的痛經(jīng)與月經(jīng)過多，并可使子宮體積顯著縮?。粌烧呗?lián)合治療可以彌補(bǔ)長期用GnRH-α導(dǎo)致低雌激素帶來的副作用，同時(shí)也降低患者的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用[39]。

4.3 口服避孕藥 許多研究表明，口服避孕藥，尤其是長期服用，可以有效地控制腺肌病的相關(guān)癥狀，延緩疾病的進(jìn)展[40，41]。除此之外，近年來米非司酮、地諾孕素[42]、來曲唑[43]、丙戊酸[44]等也有報(bào)道用于治療子宮腺肌病。

4.4 中醫(yī)中藥 中醫(yī)、中藥綜合治療子宮腺肌病的最大優(yōu)勢是對卵巢功能無抑制作用[45]，其在子宮腺肌病的治療中顯現(xiàn)有一定的療效。郭英等[46]采用桂枝茯苓丸方辨證加減等取得了較好療效。中成藥散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊[47]在腺肌病治療中也有廣泛應(yīng)用。因此中醫(yī)、中藥治療腺肌病具有一定的臨床推廣意義。

綜上所述，子宮腺肌病的治療應(yīng)根據(jù)患者有無生育要求、病情嚴(yán)重程度及患者的年齡來綜合考慮。除根治性手術(shù)外，多種用于子宮腺肌病的保守性手術(shù)近年來不斷取得新的進(jìn)展，報(bào)道逐漸增多。在治療方式上子宮腺肌病病灶切除術(shù)與及子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)在手術(shù)療效及安全性等方面未見有明顯差異[48]。然而許多保守性治療的方法，治療功效仍不盡人意。因此，保守性手術(shù)治療的各種新方法尚有待于進(jìn)一步的臨床評價(jià)與改善。而且子宮腺肌病合并重度內(nèi)異癥時(shí)子宮切除術(shù)的難度明顯增加，易損傷輸尿管，在手術(shù)中應(yīng)引起注意。藥物治療腺肌病近期療效明顯，但停藥后易復(fù)發(fā)，且有一定的副作用。對年輕、希望保留子宮者使用LNG-IUS治療已經(jīng)得到許多婦科醫(yī)師的認(rèn)可。除此之外，中醫(yī)、中藥治療腺肌病也有一定的臨床推廣意義。雖然治療子宮腺肌癥的方式多樣，在臨床應(yīng)用中取得了一些可喜的效果，但這些治療的確切療效還有待于循證醫(yī)學(xué)進(jìn)一步證實(shí)。而且任何一種單純的治療方法的臨床療效往往均有限，因此應(yīng)嘗試聯(lián)合多種治療方法治療以增加療效、減少并發(fā)癥。

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075300 河北省張家口市下花園煤礦醫(yī)院婦科

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