腎移植排斥反應(yīng)的生物學(xué)標志物

吳奧綜述，楊順良審校

（南京軍區(qū)福州總醫(yī)院泌尿外科，福建 福州 350000）

腎移植排斥反應(yīng)的生物學(xué)標志物

吳奧綜述，楊順良審校

（南京軍區(qū)福州總醫(yī)院泌尿外科，福建 福州 350000）

尿毒癥是各種腎病終末期的轉(zhuǎn)歸，腎移植術(shù)是目前治療尿毒癥的最佳方案，但由于不同個體免疫組織相容性復(fù)合物不同，往往在移植術(shù)后發(fā)生各種類型的排斥反應(yīng)，嚴重影響移植腎的功能和受者的生活質(zhì)量，所以臨床需要一種高特異性、高敏感性的生物學(xué)標志物早期預(yù)示排斥反應(yīng)發(fā)生的高危性，從而讓臨床醫(yī)生能夠更改治療方案，避免移植物的損害。近些年，越來越多的關(guān)于這類生物學(xué)標志物的研究已經(jīng)開展。

腎移植；排斥反應(yīng)；生物學(xué)標志物

同種異體腎移植已成為終末期腎病患者最佳的治療方案[1]，隨著配型及外科技術(shù)的不斷進步，以及新的免疫抑制劑的應(yīng)用，腎移植受者術(shù)后急性排斥反應(yīng)(Acute rejection，AR)的發(fā)生率明顯下降[2]，但移植術(shù)后急慢性排斥反應(yīng)仍然嚴重威脅著受者移植器官的遠期存活，所以及時準確地發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)的發(fā)生變得尤為重要。病理檢查是明確診斷排斥反應(yīng)的金標準[3]，但有創(chuàng)的診斷方法可能產(chǎn)生諸多并發(fā)癥，如出血、感染等。而且在移植腎穿刺活檢診斷急性排斥反應(yīng)同時，排斥反映造成的移植物損傷已經(jīng)形成[4]。這幾年相關(guān)研究人員致力于尋找一種生物學(xué)標志物(Biomarker)能準確反映受者的免疫狀態(tài)或者移植物的生存狀態(tài)，建立可靠的免疫監(jiān)測方法，指導(dǎo)臨床及時更改免疫抑制劑的使用方案，以免產(chǎn)生感染、腫瘤或者排斥反應(yīng)等免疫抑制劑過量或者不足的并發(fā)癥，還能夠為臨床移植免疫耐受的誘導(dǎo)提供必要條件。近5年重點研究的生物學(xué)標志物有以下4種，現(xiàn)對每一種標志物做一概述。

1 可溶性CD30(Soluble CD30，sCD30)

CD30分子是腫瘤壞死因子/神經(jīng)生長因子受體(TNF/NGNR)超家族的一員，其屬于一種糖蛋白，表達于具有分泌Th2類細胞因子功能的T細胞表面。當CD30+T細胞激活時，其胞外CD30能被蛋白酶切斷水解，生成可溶性的CD30(sCD30)分子。Th1型細胞因子能夠促進移植物抗原特異性的細胞毒性T細胞活化、增殖和分化，誘發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，從而啟動或加速移植物排斥反應(yīng)；Th2細胞可抑制Th1細胞分化及其細胞因子表達，調(diào)控移植排斥反應(yīng)，促進免疫耐受。CD30表達在分泌Th2類細胞因子的T細胞表面，CD30與Th2相關(guān)性提示CD30可能作為Th2細胞激活的標志物，從而可能作為移植排斥反應(yīng)的監(jiān)測指標。

正常人血清中也能檢測到低水平的sCD30表達，但終末期腎病患者體內(nèi)能檢測到高水平的sCD30分子。目前臨床上采用檢測群體反應(yīng)性抗體(Panel reactive antibodies，PRA)的方法初步評估受者的免疫狀態(tài)，PRA是被臨床已經(jīng)證實且廣泛應(yīng)用的一類標志物，對終末期腎病患者來說，群體反應(yīng)是預(yù)估腎移植后免疫危險的一個重要指標。根據(jù)群體反應(yīng)型抗體是否超過50%劃分免疫應(yīng)答水平，群體反應(yīng)性抗體＞50%預(yù)示其發(fā)生早期排斥反應(yīng)的危險性大，移植腎存活率可能會明顯降低。苗書齋等[5]研究發(fā)現(xiàn)，群體反應(yīng)性抗體陰性患者若檢測出sCD30陽性，發(fā)生急性排斥反應(yīng)的概率顯著升高(21%vs 5%，P=0.019)，兩者同時陽性的患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生的概率明顯高于兩者同時陰性患者(42%vs 7%，P=0.001)，說明sCD30的陽性表達與腎移植后急性排斥反應(yīng)發(fā)生有關(guān)。王棟等[6]利用ELISA方法分別在術(shù)前、術(shù)后5 d、10 d檢測231例腎移植受者的血清sCD30水平，根據(jù)腎移植受者術(shù)后1個月內(nèi)臨床表現(xiàn)將他們分為三組，分別為急性排斥反應(yīng)組(AR)、腎功能延遲恢復(fù)組(DGF)和正常組(UC)，發(fā)現(xiàn)AR組術(shù)后5 d血清sCD30水平為(92±27)U/ml，明顯高于UC組的(41±20)U/ml和DGF組的(48±18)U/ml，差異分別有統(tǒng)計學(xué)意義，但三組之間兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。并認為腎移植術(shù)后5 d sCD30水平可以預(yù)測近期內(nèi)即將出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，并提出將65 U/ml作為臨界點可以較好地預(yù)測急性排斥反應(yīng)(特異性91.8%，敏感性87.1%)。李川江等[7]采用ELISA法對20例腎移植術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)者和22例腎移植術(shù)后順利恢復(fù)者的外周血sCD30水平進行動態(tài)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)排斥組具有較高的sCD30水平，與無排斥反應(yīng)組比較，術(shù)后5 d、7 d差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且排斥組在甲強龍沖擊后sCD30水平明顯下降；但糖皮質(zhì)激素耐受者sCD30水平下降的慢，提示sCD30水平動態(tài)變化可作為腎移植急性排斥反應(yīng)的診斷指標，以及判斷排斥反應(yīng)對糖皮質(zhì)激素沖擊治療是否敏感的指標。

但是，最近發(fā)現(xiàn)sCD30水平預(yù)測腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的特異性及相關(guān)性尚存在不足。Hatim等[8]隨機從50例腎移植受者中選取一部分患者檢測移植術(shù)后第0、3、5、6、14、21天及第1、3、6、12個月血清sCD30，根據(jù)隨訪以及病理檢查情況將患者分為四個組，分別為無并發(fā)癥組(1組，56%)、急性排斥反應(yīng)發(fā)作組(2組，18%)、ATN(腎小管壞死)組(3組，16%)、其他診斷組(4組，10%)。對相關(guān)數(shù)據(jù)整理分析發(fā)現(xiàn)1、2、3組所有患者血清sCD30水平在移植術(shù)后急劇下降，第4組下降幅度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。1個月以后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的患者移植前sCD30水平明顯高于1個月之內(nèi)發(fā)生排斥反應(yīng)患者的sCD30水平，最終1年連續(xù)檢測的sCD30水平在四組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Chen等[9]對移植前血清游離CD30作為腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的一個預(yù)測指標的相關(guān)研究進行了Meta分析，12項研究募集了2 507例患者參加，發(fā)現(xiàn)移植前sCD30水平預(yù)測腎移植AR的風(fēng)險較大，靈敏度為0.70，特異性為0.48，陽性率擬然比為1.35，陰性擬然比為0.68，從而認為采用移植前sCD30水平預(yù)測腎移植術(shù)后AR的準確性較差。

移植前血清sCD30水平與腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的相關(guān)性尚不確定，有文獻報道了血清sCD30水平可能可以用來預(yù)測腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生[5-7]，同時也有文獻報道術(shù)前血清sCD30水平作為預(yù)測腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的特異性和靈敏性尚存不足[8-9]。移植前血清sCD30水平與腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)相關(guān)性如何，能否預(yù)設(shè)出一定的血清sCD30水平參考值用來在術(shù)前術(shù)后不同的時間點作為對照，及時了解受者的免疫狀態(tài)等，都有待于更大樣本量更有說服力的研究證明。

2 信使RNA(mRNA)

mRNA是攜帶遺傳信息的、能指導(dǎo)蛋白合成的一類單鏈核糖核酸，存在于原核生物和真核生物的細胞質(zhì)及真核細胞的某些細胞器中，是DNA轉(zhuǎn)錄合成的帶有遺傳信息的一類單鏈核糖核酸(RNA)。它在核糖體上作為蛋白質(zhì)合成的模板，決定肽鏈和氨基酸的排列順序。排斥反應(yīng)過程中腎小管和毛細血管周圍伴隨著炎性細胞的入侵，mRNA可能通過基因的表達參與排斥反應(yīng)的過程。譚湘芳等[10]研究發(fā)現(xiàn)外周血淋巴細胞(PBL)穿孔素和顆粒酶B mRNA在急性排斥反應(yīng)發(fā)生前3 d兩者表達水平明顯上升，在AR后1 d表達水平達到最高峰，然后經(jīng)MP/OKT3沖擊治療后，PBL穿孔素和顆粒酶B mRNA表達水平逐漸降低至原有基礎(chǔ)水平，從而認為PBL穿孔素和顆粒酶B mRNA在AR早期診斷和抗排斥反應(yīng)療效評估等方面具有一定的臨床價值。Wang等[11]選取19例腎移植術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)的患者、20例移植術(shù)后發(fā)生慢性移植腎功能不全的患者和21例移植術(shù)后穩(wěn)定的患者為研究對象，研究不同組別之間外周血單核細胞表達程序性死亡分子-1(PD-1)mRNA的水平時，發(fā)現(xiàn)急性排斥反應(yīng)組表達PD-1 mRNA的水平高于其他兩組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示監(jiān)測外周血PBL中PD-1可能成為一個新的標志物來預(yù)測急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。Iwase等[12]采用RT-PCR技術(shù)研究272例腎移植術(shù)后患者外周血中Foxp3、轉(zhuǎn)化生長因子-β、細胞毒性T淋巴細胞抗原4、CXCR-7、TlR4、顆粒酶B、GATA3等一些在免疫細胞功能中發(fā)揮重要的關(guān)鍵因子mRNA表達時，發(fā)現(xiàn)Foxp3的信使核糖核酸(mRNA)的水平移植后降低但逐漸恢復(fù)，慢性排斥反應(yīng)受者表達低水平的Foxp3、CXCR-7、顆粒酶B、TlR4和蛋白酶體亞基β10，其中Foxp3是最相關(guān)的指標。

總體來說，隨著mRNA提取和保存技術(shù)的進步，mRNA實驗的開展得到進一步保障，mRNA實驗可作為一種技術(shù)平臺應(yīng)用于移植免疫監(jiān)測生物學(xué)標志物的尋找。已有文獻報道了一些和腎移植排斥反應(yīng)相關(guān)的指標[10-12]，但未就具體參與腎移植排斥反應(yīng)的機制闡明，存在諸多的不確定性，該如何應(yīng)用于臨床更有待于后續(xù)研究去完善。

3 微小RNA(microRNA)

miRNAs是長度為19～22個核苷酸的非編碼RNA，是sRNA的一種，也被稱之為微小RNA、小核RNA、PIWI(P-element induced wimpy testis)或小干擾RNA等，在生理和病理過程中具有重要的調(diào)節(jié)功能[13]。Pri-miRNA在細胞核內(nèi)核酸酶Drosha和其輔助因子Pasha的作用下被處理成70個核苷酸組成的pre-miRNA。后者具有一個典型的莖-環(huán)結(jié)構(gòu)，pre-miRNA在細胞核內(nèi)生成之后被運輸?shù)桨|(zhì)，而后被另一個核酸酶Dicer將其剪切產(chǎn)生約為22個核苷酸長度的miRNA雙鏈。這種雙鏈很快被引導(dǎo)進入沉默復(fù)合體(RISC)中，其中一條成熟的單鏈miRNA保留在這一復(fù)合體中。成熟的miRNA結(jié)合到與其互補的mRNA的位點通過堿基配對調(diào)控基因表達。這些決定miRNAs具有高度保守性和組織特異性。許多研究表明某些特定的miRNA在一些疾病中表現(xiàn)出有特異性(如miR-21和miR-29與心肌纖維化)[14]。近幾年蛋白質(zhì)組學(xué)已經(jīng)被運用于尋找急性移植物排斥反應(yīng)新的生物標志物中，微陣列分析技術(shù)也被用于實體器官移植監(jiān)測中。Danger等[15]研究腎移植術(shù)后抗體介導(dǎo)的慢性排斥反應(yīng)(Chronic antibody mediated rejection，CAMR)患者外周血單核細胞表達的257種miRNAs時發(fā)現(xiàn)miR-142-5p在外周血單核細胞和移植物活檢組織中都降低，可能的原因是CAMR患者外周血單核細胞中可能缺乏一種調(diào)控miR-142-5p表達的酶或者機制，ROC分析曲線也顯示miR-142-5p可能是一種潛在的預(yù)測CAMR發(fā)生的標記物，并且可以幫助了解慢性排斥反應(yīng)發(fā)生的機制。Sui等[16]以3例被活檢證實患有急性排斥反應(yīng)的受者移植腎組織為研究材料，以3例腎腫瘤切除標本遠離腫瘤組織的正常腎臟皮質(zhì)為對照材料，按照常規(guī)miRNA實驗方法，先提取組織中總RNA，再提取miRNA，檢驗RNA純度和質(zhì)量之后用miRNA芯片技術(shù)篩查兩組表達明顯差異的miRNA。結(jié)果顯示在檢測到的71種miRNA中，12種miRNA表達下調(diào)，8種表達上調(diào)，并且用RT-PCR證明結(jié)果的準確性，最后證實miRNA可能參與了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，miRNA有助于診斷、治療、預(yù)防急性排斥反應(yīng)。但是這一觀點還需進一步的實驗去完善，以證實這些表達差異的miRNA在急性排斥反應(yīng)中的作用及如何作為一類靶點在治療方面來引導(dǎo)我們未來去防止或應(yīng)對急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。

移植術(shù)后排斥反應(yīng)是移植術(shù)后一種威脅生命的并發(fā)癥，其通過改變蛋白編碼基因的表達而發(fā)生，miRNA的主要功能是調(diào)控基因的表達。所以，研究miRNA在腎移植排斥反應(yīng)中的表達差異具有一定意義。目前miRNA的大多研究[16]都是篩查不同樣本miRNA的表達差異，更進一步的研究則是在表達差異的miRNA中篩選一種或幾種差異明顯的miRNA，繼續(xù)探討其與排斥反應(yīng)的相關(guān)性，及引起其對應(yīng)的具體基因是什么，如何參與排斥反應(yīng)等。采用RNA芯片篩選出與某些疾病或者生理過程相關(guān)的高表達或者低表達的miRNA，并以此為靶點研制出一種新型制劑，能夠特異性的作用于病變組織或者臟器的特定miRNA抑制或者促進疾病相關(guān)過程的發(fā)展，那么，移植患者的生存率有望得到進一步提高。

4 抗內(nèi)皮細胞抗體(AECA)

抗內(nèi)皮細胞抗體(AECA)是存在于外周血中的一種自身免疫性抗體，其抗原為表達于血管內(nèi)皮細胞表面或者吸附于其上的一組異質(zhì)性抗原。AECA廣泛出現(xiàn)在諸多免疫相關(guān)性疾病的外周血中，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、皮肌炎、白塞病、系統(tǒng)性硬化(SSc)等[17]。HLA抗體在腎移植中的危害性已經(jīng)熟知，但非HLA類抗體在腎臟移植中的重要性仍然沒有得到解決，Banasik等[18]研究HLA抗體和非HLA抗體在腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)的影響時連續(xù)檢測35例腎移植術(shù)后5年腎功能穩(wěn)定的患者的抗體，抗體包括HLA抗體和非HLA抗體(AECA、AT1R抗體、ETAR抗體)，發(fā)現(xiàn)抗體陰性組(n=13)患者的腎功能明顯優(yōu)于抗體陽性組(包括HLA抗體和非HLA抗體，n=22)。活檢證實抗體陰性組2例發(fā)生急性排斥反應(yīng)(2/13，15%)，抗體陽性組則為8例患者(8/22，36%)，發(fā)現(xiàn)非HLA抗體在腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)中也起到關(guān)鍵作用。Han等[19]用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)回顧性研究392例腎移植患者(PRA陰性)術(shù)前血清AECA檢測發(fā)現(xiàn)，AECA陽性組AR的發(fā)生率明顯高于陰性組(35.5%vs 22.4%，P=0.023)，且陽性組發(fā)生Ⅱ級T細胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(TMR)和抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(AMR)的概率明顯高于陰性組，從而認為AECA陽性可作為AR的一個獨立的危險因素，并且AECA的出現(xiàn)往往預(yù)示著較嚴重的排斥類型。AECA能引起超急性排斥反應(yīng)，直接導(dǎo)致移植腎功能丟失。Sun等[20]回顧性研究653例尸體腎移植患者發(fā)現(xiàn)，47例發(fā)生急性血管排斥反應(yīng)(AVR)的患者中有13例循環(huán)血中AECA陽性，另外2例發(fā)生超急性排斥反應(yīng)患者也檢測到AECA可疑陽性，以26例AECA陰性的AVR為對照組，相比于ACEA陰性組而言陽性組術(shù)后一年的移植腎的生存率明顯降低(46.7%vs 80.5%，P=0.038)，說明AECA往往與移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)密切相關(guān)，預(yù)后較差。

一般而言，排斥反應(yīng)特別是急性體液排斥反應(yīng)是由人類白細胞抗原(HLA)所介導(dǎo)，而非HLA抗體也能介導(dǎo)急性體液排斥反應(yīng)的發(fā)生。AECA就是一種在移植物排斥反應(yīng)中起重要作用的非HLA類抗體。相關(guān)報道發(fā)現(xiàn)AECA陽性的患者更易發(fā)生急性排斥反應(yīng)[18-20]，可以作為一類預(yù)后指標。然而，其致病的具體機制不完全清楚，尚需進一步深入研究明確其真正的致病作用。最近，更有報道AECA在腎移植慢性排斥反應(yīng)中也有一定的作用[21]。

同種異體腎移植是治療多種原因所致慢性腎功能衰竭的有效方法。由于排斥現(xiàn)象的存在，如何減輕排斥，延長移植腎的生存期一直是人們關(guān)注的課題。早期并且及時發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)的發(fā)生能夠避免一部分移植腎功能丟失，目前臨床診斷排斥反應(yīng)采用腎穿刺活檢，但穿刺活檢術(shù)有較多的并發(fā)癥且存在穿刺點的選擇問題。近些年相關(guān)研究人員一直在尋找一種易獲得的能夠早期準確提示發(fā)生排斥反應(yīng)高危性的生物學(xué)標志物。隨著生物學(xué)技術(shù)的進步和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)標志物的研究有了一個發(fā)展的平臺，蛋白組學(xué)、microRNA、mRNA提取和保存技術(shù)的應(yīng)用也為標志物的發(fā)現(xiàn)開辟了新途徑，sCD30、microRNA、mRNA、AECA等只是一部分已開展研究的指標，其實用性、準確性、特異性有待進一步證明，新的標志物的發(fā)現(xiàn)有待于研究人員的不懈努力。

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Biological markers of rejections in renal transplantation.

WU Ao,YANG Shun-liang.Departmeng of Urinary Surgery,Fuzhou Gernal Hospital,Fuzhou 350000,Fujian,CHINA

Uremia is the terminal outcome of all kinds of nephropathy. Renal transplantation is the best solutionin the treatments of uremia. However, due to different individual immune histocompatibility, different types of rejectionmay occur after transplantation which would severely affect the life quality of recipients and the function oftransplant kidney. So, biological markers with high specificity and sensitivity are clinically called to indicate the riskof rejections at early phase. In that case, physicians can change their treatments so as to protect transplants. In recentyears, more and more researches on this field have been carried out.

Renal transplantation;Rejections;Biological markers

R692

A

1003—6350（2014）19—2875—04

2014-03-02)

楊順良。E-mail：whszyywa@163.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2014.19.1131