膽囊癌的綜合治療進(jìn)展

石 億，于 浩,辛懷麗

膽囊癌是膽道系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，占消化系統(tǒng)腫瘤的第五位，惡性程度高，早期不易發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)多屬中晚期或進(jìn)展期，預(yù)后差，5年總存活率<15%[1]。近年來(lái)，隨著對(duì)膽囊癌轉(zhuǎn)移方式及生物學(xué)行為的研究，現(xiàn)代外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)展及放、化療方案的改進(jìn)，使得手術(shù)切除率和5年生存時(shí)間明顯提高[2-5]。現(xiàn)就國(guó)內(nèi)外在膽囊癌綜合治療方面的相關(guān)進(jìn)展予以綜述。

1 轉(zhuǎn)移途徑

膽囊癌除血行轉(zhuǎn)移、直接浸潤(rùn)、種植轉(zhuǎn)移外，淋巴轉(zhuǎn)移是其最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，而淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移方式在很大程度上決定了膽囊癌的手術(shù)方式及預(yù)后。關(guān)于膽囊癌的淋巴轉(zhuǎn)移途徑文獻(xiàn)上的觀點(diǎn)并不一致。基于解剖學(xué)的觀察，膽囊的淋巴回流有三條途徑：(1)膽囊-胰十二指腸胰后途徑：從肝十二指腸韌帶右側(cè)降至胰頭后方；(2)膽囊-腹腔動(dòng)脈途徑：經(jīng)肝十二指腸韌帶走向左側(cè)至肝總動(dòng)脈周?chē)礁骨桓芍車(chē)?3)膽囊-腸系膜上動(dòng)脈途徑：從肝十二指腸韌帶的內(nèi)在淋巴引流至胰腺后腸系膜上動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)。因此，在中晚期膽囊癌患者中行廣泛的淋巴結(jié)清掃，達(dá)到治愈性切除的難度較大。

按照淋巴回流途徑，對(duì)膽囊癌的淋巴結(jié)分站，曾有不同的方法。其中國(guó)際抗癌聯(lián)盟提出：膽囊頸淋巴結(jié)及膽總管周?chē)馨徒Y(jié)為第一站(N1)，其余淋巴結(jié)為第二站(N2)[6]。而日本膽道外科協(xié)會(huì)提出了自己的分站方法：膽囊頸淋巴結(jié)及膽總管周?chē)馨徒Y(jié)為第一站(n1)；胰十二指腸上后淋巴結(jié)、肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)和門(mén)靜脈后方淋巴結(jié)為第二站(n2)；腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、腸系膜上動(dòng)脈淋巴結(jié)核腹腔干淋巴結(jié)為第三站(n3)；其余為第四站(n4)[7]。日本膽道外科協(xié)會(huì)的淋巴結(jié)分站更有利于判斷預(yù)后，較國(guó)際抗癌聯(lián)盟的分站方法更為合理和細(xì)化。目前，多數(shù)專家認(rèn)為n1和n2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可獲得根治性手術(shù)，n3和n4站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一般不建議行膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)[6]。故建議術(shù)中應(yīng)對(duì)可疑的淋巴結(jié)行快速病理活檢，以避免不必要的手術(shù)切除[7-8]。

近年在對(duì)膽囊癌轉(zhuǎn)移途徑的方面，沿神經(jīng)周?chē)?rùn)轉(zhuǎn)移也得到了足夠的重視。有學(xué)者認(rèn)為，在膽道腫瘤的轉(zhuǎn)移途徑中，沿神經(jīng)周?chē)?rùn)轉(zhuǎn)移可能某些時(shí)候更早于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此強(qiáng)調(diào)在手術(shù)清掃過(guò)程中注意沿神經(jīng)的清掃[9-10]。膽囊癌浸潤(rùn)肝十二指腸韌帶結(jié)締組織后，常侵及神經(jīng)周?chē)?，因此在膽囊癌手術(shù)過(guò)程中建議將肝動(dòng)脈神經(jīng)叢連同淋巴結(jié)、纖維組織一并切除。

2 臨床分期

膽囊癌的臨床分期與預(yù)后密切相關(guān)，對(duì)治療有重要指導(dǎo)意義。目前尚無(wú)統(tǒng)一的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)臨床常用的膽囊癌分期標(biāo)準(zhǔn)以Nevin為主。其中Nevin臨床病理分期為：I期腫瘤局限于粘膜層；II期腫瘤侵犯粘膜層和肌層；III期腫瘤侵犯粘膜層、肌層和漿膜下層；IV期腫瘤侵犯漿膜層及有膽囊淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；V期腫瘤直接侵犯肝臟或有肝臟轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[11]。該分期簡(jiǎn)單明了，對(duì)臨床有一定的指導(dǎo)作用，但對(duì)全面衡量病情、確定治療策略及評(píng)估預(yù)后等方面仍有所欠缺。

1995年國(guó)際抗癌聯(lián)盟公布了膽囊癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：Tis原位癌；T1a腫瘤侵犯黏膜固有層；T1b腫瘤侵犯肌肉層；T2腫瘤侵犯肌層外周結(jié)締組織，但未超出漿膜層或侵入肝實(shí)質(zhì)；T3腫瘤穿透漿膜(臟層腹膜)和/或直接侵犯肝臟和/或一個(gè)鄰近肝外器官或組織結(jié)構(gòu)；T4腫瘤侵犯主要門(mén)靜脈或肝動(dòng)脈，或侵犯≥2鄰近肝外器官或組織結(jié)構(gòu)。美國(guó)癌癥聯(lián)盟對(duì)膽囊癌的TMN分期進(jìn)行了進(jìn)一步的補(bǔ)充改進(jìn)，目前該方法已成為國(guó)際上統(tǒng)一認(rèn)定的分期標(biāo)準(zhǔn)[12-13]。

3 手術(shù)方式

目前手術(shù)治療仍然是公認(rèn)的膽囊癌患者獲得治愈并長(zhǎng)期生存的唯一方法[14]，即使是進(jìn)展期患者，除轉(zhuǎn)移超過(guò)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，均應(yīng)積極行手術(shù)治療。而手術(shù)方式的選擇及術(shù)后療效取決于TMN分期和腫瘤的生物學(xué)特性。

膽囊癌的手術(shù)方式可分為：(1)單純膽囊切除術(shù)；(2)膽囊癌標(biāo)準(zhǔn)根治性切除術(shù)，包括全膽囊切除+膽囊床附近2 cm以上的肝臟組織切除+區(qū)域淋巴結(jié)、神經(jīng)及結(jié)締組織清掃(即肝十二指腸韌帶血管“骨骼化”，十二指腸降段后、胰頭后、肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié))；(3)膽囊癌擴(kuò)大根治切除術(shù)，即在膽囊癌根治術(shù)的基礎(chǔ)上加行肝外膽管切除在建、擴(kuò)大的肝右葉切除、胰頭十二指腸切除及右半結(jié)腸切除術(shù)等，但肝臟切除的多少及是否行胰十二指腸切除仍存在爭(zhēng)議；(4)姑息性手術(shù)包括姑息性膽囊切除術(shù)、膽腸吻合術(shù)、內(nèi)鏡下支架植入術(shù)、經(jīng)皮肝穿刺膽管置管引流術(shù)等。

3.1早期膽囊癌 早期膽囊癌是指TNM分期為T(mén)1或Nevin分期中Ⅰ、Ⅱ期的患者，手術(shù)效果好。目前，單純膽囊切除術(shù)適應(yīng)于絕大部分T1a期內(nèi)的患者，但當(dāng)T1a期的膽囊癌位于膽囊頸或膽囊管時(shí)，由于鄰近膽囊三角，可較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，應(yīng)同時(shí)行肝十二指腸韌帶清掃。對(duì)于T1b期的膽囊癌需擴(kuò)大手術(shù)范圍，T1b期行單純性膽囊切除的術(shù)后復(fù)發(fā)率可達(dá)30%～60%，而根治術(shù)膽囊切除術(shù)可使得復(fù)發(fā)率降至10%以下[15]。

3.2進(jìn)展期膽囊癌 進(jìn)展期膽囊癌為腫瘤侵犯膽囊肌層以外或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除率低，預(yù)后差。對(duì)于T2、T3期膽囊癌一般均建議行膽囊癌根治性切除，但因T3期膽囊癌的淋巴轉(zhuǎn)移率較高，故根治性切除的范圍應(yīng)包括膽囊、肝右葉及區(qū)域淋巴，如果鄰近臟器受累如胃、十二指腸、胰腺等，也可一并切除。但當(dāng)出現(xiàn)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，可被認(rèn)為是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不宜行根治性手術(shù)，故具體手術(shù)方式應(yīng)根據(jù)其占據(jù)部位、肝臟直接浸潤(rùn)、肝十二指腸韌帶浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等進(jìn)展情況采取相應(yīng)不同的手術(shù)方法。由于膽囊癌就診時(shí)大多病情較晚，因此根治的徹底性成為獲得長(zhǎng)期生存的先決條件。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者多主張對(duì)局部浸潤(rùn)的進(jìn)展期膽囊癌行根治性切除或擴(kuò)大根治性術(shù)[16-17]。Wakai等[18]學(xué)者對(duì)進(jìn)展期膽囊癌病患行部分肝段切除加胰十二指腸切除和擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃，術(shù)后患者平均生存時(shí)間均有提高，表明擴(kuò)大根治手術(shù)能夠在一定程度上提高患者的術(shù)后生存時(shí)間，但仍需詢證醫(yī)學(xué)進(jìn)一步論證。

膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)雖然能夠提高部分患者的生存率，但其操作困難，并發(fā)癥多，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，因此必需對(duì)病人的全身情況進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，不可盲目追求治愈率切除而不考慮全身耐受情況。擴(kuò)大根治的難度并非在于局部的某個(gè)臟器的切除，而在于淋巴結(jié)清掃的徹底性，因此對(duì)有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病患，手術(shù)的意義不大。因此，良好的術(shù)前檢查評(píng)估、術(shù)中判斷的及時(shí)修正及術(shù)中淋巴結(jié)快速冰凍活檢對(duì)術(shù)式的選擇起到積極的指導(dǎo)作用。

3.3晚期膽囊癌的姑息性手術(shù) 對(duì)于晚期膽囊癌是否行手術(shù)治療及手術(shù)的具體方式，學(xué)術(shù)界看法不一。對(duì)于晚期膽囊癌伴梗阻性黃疸或廣泛轉(zhuǎn)移而無(wú)法根治者，應(yīng)行姑息性手術(shù)，以降低圍手術(shù)期的病死率。手術(shù)方式主要有采取梗阻近端內(nèi)引流(如膽腸吻合術(shù))，以解除梗阻，延長(zhǎng)生存時(shí)間。若癌腫浸犯肝門(mén)部時(shí)，膽腸吻合術(shù)不易進(jìn)行，可行架橋內(nèi)引流術(shù)，亦可行內(nèi)鏡下支架植入術(shù)。內(nèi)鏡下支架植入術(shù)無(wú)需手術(shù)，創(chuàng)傷小，但若腫瘤進(jìn)展超出支架，有引起支架阻塞的風(fēng)險(xiǎn)，故長(zhǎng)期療效不如內(nèi)引流術(shù)。對(duì)于預(yù)測(cè)生存期短，不能耐受手術(shù)的患者，經(jīng)皮肝穿刺膽管置管引流術(shù)也可作為解除梗阻的方法[19]。

4 輔助治療

隨著生物醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，雖然膽囊癌對(duì)放、化療等輔助療法均不敏感，但對(duì)不能行手術(shù)的中晚期膽囊癌患者行輔助治療，仍可達(dá)到提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間的目的[20]，但其具體的療效仍有一定爭(zhēng)議。

4.1化學(xué)治療 膽囊癌對(duì)化療相對(duì)不敏感，除吉西他濱、希羅達(dá)、5-氟尿嘧啶外，其他化療藥物的敏感性均較低，故目前臨床仍沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)、有效的化療方案。目前，膽囊癌化療主要包括基于5-氟尿嘧啶、基于鹽酸吉西他濱等方案，而基于細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng)的化療敏感性研究成為熱點(diǎn)，即生長(zhǎng)抑素可使癌細(xì)胞停滯于細(xì)胞DNA合成期，提高癌細(xì)胞對(duì)表阿霉素的化療敏感性，從而針對(duì)膽囊癌的生長(zhǎng)抑素、表阿霉素所組成化療敏感性的方案應(yīng)用于臨床[21]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合全國(guó)多家醫(yī)院采用生長(zhǎng)抑素+表阿霉素+5-氟尿嘧啶，借此了解此種新方案的有效性和安全性，但具體療效有待長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果總結(jié)。目前有關(guān)各種化療方案的研究多屬于小樣本回顧性研究和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，仍缺乏大型、多中心、前瞻性的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)各種方案對(duì)患者生存率和生活質(zhì)量的影響。

4.2放射治療 放射治療無(wú)論作為輔助治療還是姑息治療，均能在一定程度上提高膽囊癌患者的生存率，尤其適用于病變局限于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非根治性手術(shù)，特別是腫瘤切除后鏡下有殘留的患者。放療的劑量一般在根治性手術(shù)患者為50 Gy，非根治性手術(shù)為60～65 Gy。但Aretxabala等[22]認(rèn)為聯(lián)合放療不但不能提高患者的生存率，還會(huì)導(dǎo)致一些患者失去手術(shù)的機(jī)會(huì)，故膽囊癌的放療仍需要進(jìn)一步有權(quán)威性的大宗病例研究。

4.3靶向治療 近年來(lái)，有研究表明膽囊癌的發(fā)生和發(fā)展與表皮生長(zhǎng)因子受體有關(guān)[23]，促使了對(duì)表皮生長(zhǎng)因子拮抗劑在膽道系統(tǒng)腫瘤應(yīng)用上的研究。Kiguchi等[24]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示選擇表皮生長(zhǎng)因子受體和cerbB-2作為靶點(diǎn)的藥物可明顯提高生存率。此外，還有運(yùn)用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗和多激酶抗體治療膽道惡性腫瘤的報(bào)道，雖然有一定療效，但確切效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證[14]。目前生物靶向治療尚處于起步階段，還沒(méi)有成熟的藥物可用于臨床，真正實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用還需要對(duì)膽囊癌的癌變機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的探討，也需要大量、多中心的臨床研究。

綜上所述，以手術(shù)為主的治療仍是治愈膽囊癌的唯一有效方法，手術(shù)方式應(yīng)根據(jù)患者的情況個(gè)體化選擇，但早期診斷比較困難，近期研究表明，超聲對(duì)膽囊癌的診斷要優(yōu)于CT掃描[25]。輔助治療是增加膽囊癌手術(shù)療效和提高非手術(shù)患者生存時(shí)間的重要手段，但其中放化療的價(jià)值還有待探討，生物靶向療法仍有許多難題尚未攻克。因此，只有早期診斷，積極探索有效的藥物，完善手術(shù)技能，并多種方式聯(lián)合應(yīng)用，才能進(jìn)一步提高膽囊癌的治療效果[26]。

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