腫瘤血管生成擬態(tài)作用及其靶向治療藥物研究現狀

潘 麗，王蓓蓓，朱月皓

腫瘤血管生成擬態(tài)作用及其靶向治療藥物研究現狀

潘 麗1，王蓓蓓2，朱月皓1

腫瘤;血管生成擬態(tài);靶向治療;藥物

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一復雜的生物學過程，實體腫瘤的生長和轉移需要新生血管形成以獲取血供。目前面市的抗血管生成藥物主要針對的是以內皮細胞為靶向的抗腫瘤藥物。然而，在腫瘤的臨床治療中該類分子靶向抑制劑對腫瘤的作用不理想。近年發(fā)現于高侵襲性腫瘤中的血管生成擬態(tài)(vasculogenic mimicry，VM)，是一種與經典腫瘤血管生成完全不同的腫瘤微循環(huán)模式，VM的發(fā)現有助于解釋以抑制腫瘤血管生成為主要作用靶點的抗腫瘤藥物療效不佳的原因［1］。本文就腫瘤VM相關的關鍵作用靶點及其靶向治療藥物研究現狀作一綜述。

1 腫瘤VM形成的可能機制

VM于1999年被Maniotis等在研究腫瘤微循環(huán)時發(fā)現，繼后很多惡性腫瘤中都發(fā)現了VM的存在。在Hess等提出的VM形成調控模型中，上皮細胞激酶(EphA2)，血管上皮鈣黏附素(VE-cadherin)、基質金屬蛋白酶(MMP)等多種因子與VM形成相關，這一實驗模型得到了一系列研究結果的支持。許多研究還證實，VM在多種腫瘤中存在，VM形成機制遠比模型復雜，其信號傳導途徑有眾多相關因子的參與，VM不僅是侵襲性腫瘤獲取血供的一種方式，而且與惡性腫瘤侵襲、轉移及患者的不良預后密切相關，抗VM治療或將成為腫瘤治療的新靶向，EphA2、VE-cadherin、MMP等或許是VM形成機制調控的重要靶點。

2 腫瘤細胞外基質重塑抑制劑

腫瘤細胞外基質重塑是VM形成過程中的重要環(huán)節(jié)，上皮細胞激酶(EphA2)是細胞信號通路中的蛋白酪氨酸激酶受體，為VM形成過程中重要的起始調節(jié)物，廣泛表達于人的多種腫瘤組織或細胞系中，具有調節(jié)腫瘤細胞增生、凋亡、遷移及血管生成的作用。Hess等首先發(fā)現EphA2通過使FAK磷酸化及促進細胞外基質的重塑促進VM形成。諸多研究顯示，抑制蛋白酪氨酸酶活性或敲除EphA2基因均可明顯抑制VM產生，表明EphA2是調控VM形成的關鍵物質，認為其可作為腫瘤治療的重要分子靶標。Margaryan等研究表明，通過siRNA技術沉默EphA2的表達，可以明顯減少VM的生成及腫瘤浸潤、增殖。中藥姜黃素通過抑制EphA2和PI3K的表達阻止管道的形成。半乳糖凝集素3(Gal-3)可以調控多種內皮細胞標記物基因的表達，通過信號級聯反應重塑細胞外基質促進VM形成，沉默Gal-3可以抑制其重塑，阻止VM的形成和腫瘤的侵襲、轉移。

3 腫瘤細胞黏附分子拮抗劑

血管內皮生長因子(VEGF)是具有配體依賴性的酪氨酸激酶跨膜蛋白，既能促進新生血管基質和VM形成，又能促進EphA2和VE－cadherin的表達，是迄今為止被認為腫瘤血管生成中最重要的促進因子［2］。VE-cadherin是一種內皮細胞特異性鈣黏蛋白，介導細胞之間相互黏附，由內皮細胞特異表達，對血管的形態(tài)和穩(wěn)定性起重要作用，為胚胎時期內皮細胞發(fā)生重新排列形成管道樣結構的重要分子條件，在VM形成過程中起關鍵性作用。Su等，沉默DNA結合因子2能下調VE-cadherin的表達，可阻止惡性黑色素瘤細胞形成VM。近年發(fā)現VEGF與VM形成相關，Mei等通過siRNA沉默VEGF基因后，證實VEGF是影響骨肉瘤細胞形成VM的關鍵因素。染料木黃酮還可下調VE-cadherin抑制葡萄膜黑素瘤VM形成［3］。以VEGF為靶點的貝伐單抗可阻礙VEGF與其受體相互作用阻斷血管生成。

4 腫瘤侵襲相關蛋白酶抑制劑

在腫瘤侵襲和轉移過程中，腫瘤細胞可分泌多種蛋白水解酶降解細胞外基質和基底膜，是腫瘤細胞穿透基底膜在組織間隙內擴散的重要前提。其中MMP是與腫瘤VM形成密切相關的鋅依賴內肽酶，MMP1、2、9、14可在擬態(tài)網絡周圍大量分泌，MMP2.9能降解各種細胞外基質蛋白，促進VM形成，其抑制劑能阻滯VM管狀結構的形成及阻斷腫瘤侵襲和轉移。經過修飾的四環(huán)素COL－3抑制VM相關基因和利用具有免疫抑制和致畸作用Thalidomide(反應停)使MMP2、9表達明顯降低，可能的機制是抑制MMP活性。Robertson等發(fā)現，硫前列酮(sulprostone，塞普酮)可以抑制炎性乳腺癌VM的形成。硫前列酮為地諾前列酮(PGE2)類似物，是EP3受體激動劑。細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子CD147高表達能夠增加腫瘤的侵襲性和促進管狀結構的形成。Millimaggi等在卵巢癌細胞中通過siRNA沉默CD147可以抑制非內皮樣管道結構的形成。

5 具有抗VM潛在作用的藥物

表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(Gefitinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、埃羅替尼(Erlotinib)、伊馬替尼(Imatinib)等，促凋亡、抗血管生成、抗分子增殖和抗細胞遷移等作用，可能對VM的形成產生干擾或抑制。環(huán)磷腺苷(cAMP)是調控細胞生長分化的第2信使，可以通過MMP2 和MT1-MMP的刺激來抑制管狀結構的形成［4］。三烯大環(huán)內酯抗生素西羅莫司(Sirolimus)為T細胞活化和增殖抑制劑，在胞漿內與FKBP結合，其復合物抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶活性，從而抑制蛋白質合成，阻止T細胞由G1期向S期轉變，阻止B細胞的G0期，可抑制生長因子、內皮細胞的增生，用于治療和逆轉發(fā)展中的急性排異反應。其具有誘導腫瘤細胞凋亡的特性，在轉錄水平上能夠阻斷HIF-1a的生成，從而有效抑制VM的形成［5］?？鼓[瘤抗生素力達霉素(Lidamycin)抑制蛋白質和RNA合成，作用于RNA干擾細胞的轉錄過程促進細胞凋亡抑制VM生成，具有抑制多種腫瘤生長的作用［6］。

綜上所述，抗腫瘤治療存在多靶點、多環(huán)節(jié)的調控，分子靶向治療是以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c的治療方法，作為新的腫瘤治療手段被認為具有良好的應用前景。特異的分子靶向藥物針對特定的致癌因子產生作用，而傳統(tǒng)的以內皮細胞為靶向的抗血管生成藥物對抑制VM形成的效果并不明顯。不少臨床研究發(fā)現某些患者使用抗血管生成靶向藥物治療效果不佳，甚至出現了促進腫瘤進展的病例報告［7］。因此在抑制腫瘤微循環(huán)中應重視抑制VM的形成。當前，VM在腫瘤的侵襲和轉移的作用機制研究仍處于初啟階段，有許多現象尚待深入研究。針對VM的治療藥物正處于實驗探索期，傳統(tǒng)的抗血管生成和抗VM是否存在共同的治療靶點亦未明了，但擬態(tài)血管現象在某種程度上可以解釋為何單純針對內皮細胞的抗腫瘤血管生成藥物的靶向治療并不能產生預期的臨床效果。因此尋找新的作用靶點應充分考慮VM這一重要因素，從單一靶點向多靶點擴展并篩選有效針對VM或同時兼顧內皮細胞和VM的治療藥物，以提高其對腫瘤細胞的準確命中率和殺傷力，對提高惡性腫瘤的臨床療效有重要的現實意義。

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R730

A

1008-7044(2014)06-0624-02

2014-06-12)

1.安徽省蚌埠市第二人民醫(yī)院藥劑科，233000;2.蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤婦科，安徽蚌埠，233004

潘 麗(1974－)，女，安徽宿州市人，主管藥師，大學。