多發(fā)性骨髓瘤的治療進(jìn)展

李彈彈，馬 杰，閆春艷，付 雪，李鳳月，侯新珺，劉林湘

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科 河南鄭州 450052;2.青島市中心醫(yī)院 職業(yè)病科 山東青島 466042;3.新安縣人民醫(yī)院 血液科 河南洛陽 471800)

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，其特征是骨髓微環(huán)境中惡性漿細(xì)胞克隆性增生，血液或尿中存在單克隆蛋白，并伴隨器官功能障礙。多發(fā)性骨髓瘤大約占腫瘤性疾病的1%以及血液系統(tǒng)惡性腫瘤的13%。近年來，造血干細(xì)胞移植以及藥物(如沙利度胺、來那度胺和硼替佐米)的應(yīng)用已延長了患者的總生存時間。本文對多發(fā)性骨髓瘤患者在臨床上不同治療階段的治療方案進(jìn)展綜述如下。

1 誘導(dǎo)治療

1.1 符合移植條件的誘導(dǎo)治療 預(yù)計進(jìn)行骨髓移植的患者移植前誘導(dǎo)治療應(yīng)盡量避免使用干細(xì)胞毒性藥物(亞硝基脲類藥物及烷化劑)。目前，將沙利度胺、來那度胺或硼替佐米引入誘導(dǎo)方案的治療已使完全緩解率增高，較傳統(tǒng)的長春新堿/阿霉素/地塞米松(VAD)方案緩解率明顯增高［1-4］。多項研究顯示硼替佐米/地塞米松(BD)方案與VAD方案相較，接近完全緩解率分別為14.8%、6.4%［5］。在自體干細(xì)胞移植前，用地塞米松加沙利度胺、來那度胺或硼替佐米的聯(lián)合治療，已被廣泛用作一種誘導(dǎo)治療方案，接近完全緩解率分別達(dá)到8%、15%和16%［6］。最近，一小樣本量研究應(yīng)用了硼替佐米、地塞米松加多柔比星或環(huán)磷酰胺或沙利度胺的三藥聯(lián)合療法，接近完全緩解率分別為7%、39%、32%［7］?？梢姡鹛孀裘?地塞米松/環(huán)磷酰胺方案治療效果較好，但樣本量較少，有待進(jìn)一步大樣本量研究證實。

1.2 不符合移植條件的誘導(dǎo)治療 對于不適合移植的患者，誘導(dǎo)治療方案可同自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)的誘導(dǎo)方案或包含以馬法蘭為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案。多項研究顯示，VAD方案與馬法蘭/潑尼松(MP)、卡氮芥/環(huán)磷酰胺/長春新堿/馬法蘭/潑尼松(M2)方案相比較，有效率(分別為 73.3%、45.5%、68.2%)及緩解時間顯著提高［8］。一項薈萃分析涉及了包括1 685例患者的多項研究，比較MP方案是否加用沙利度胺的隨機(jī)研究，結(jié)果顯示，增加沙利度胺使無進(jìn)展生存期(PSF)中位數(shù)延長了5.4個月，并使總生存期(OS)延長了6.6個月［9］。在一項關(guān)于 MP與馬法蘭/潑尼松/硼替佐米(VMP)隨機(jī)研究中，VMP方案使緩解率顯著增高，并顯著延長了PSF和OS時間［10］。馬法蘭和潑尼松加沙利度胺或硼替佐米的聯(lián)合療法，目前被認(rèn)為是不符合移植條件患者的誘導(dǎo)治療標(biāo)準(zhǔn)。

2 移植治療

2.1 ASCT ASCT的對象包括:經(jīng)初始治療或挽救治療獲得完全緩解或疾病穩(wěn)定的患者。許多報道證實自體造血干細(xì)胞移植較常規(guī)化療更能提高完全緩解率及無瘤生存率，而早期與晚期移植相比較無明顯差異，但盡早移植可延長疾病PFS［11］。有學(xué)者認(rèn)為二次移植與單次移植相比OS率未明顯提高，二次移植的益處是否超過了單次移植尚無定論［12-14］。對于大多數(shù)患者單次移植似乎是一種較適合的選擇，因為高應(yīng)答率可通過使用包括沙利度胺、來那度胺或硼替佐米的誘導(dǎo)治療方案獲得，而且有可能通過移植后鞏固治療和維持治療獲得進(jìn)一步提高［15］。

2.2 異基因造血干細(xì)胞移植 目前，異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)具有復(fù)發(fā)率低的特點，被認(rèn)為是可治愈多發(fā)性骨髓瘤的唯一方案，但受供者來源及移植相關(guān)死亡率高的限制，影響了其在臨床中的使用。比較ASCT與HSCT在治療MM中的療效顯示:在高危患者中，未發(fā)現(xiàn)OS有顯著差異;而162例新診斷的MM患者接受自體—同種異體移植，與接受兩次自體移植的患者相比PSF和OS增加［16］。

3 鞏固和維持治療

干細(xì)胞移植后應(yīng)用硼替佐米、沙利度胺等藥物鞏固治療可使緩解率提高，減少微小殘留病灶。已有人報告，在自體移植后用4個療程的硼替佐米、沙利度胺和地塞米松的聯(lián)合治療進(jìn)行鞏固，可使完全緩解率從15%增至49%［17］。數(shù)項隨機(jī)研究顯示自體移植或常規(guī)治療后應(yīng)用沙利度胺維持治療可使無進(jìn)展生存率有所改善［18］。但長期應(yīng)用沙利度胺后的外周神經(jīng)毒性限制了其作為常規(guī)藥物使用，而來那度胺有其相同的益處而毒性效應(yīng)較少，且有報告稱其極少誘發(fā)第二腫瘤［19］。兩項獨(dú)立隨機(jī)研究顯示:曾接受自體造血干細(xì)胞移植的MM患者應(yīng)用來那度胺維持治療與無維持治療相比，來那度胺維持治療使疾病進(jìn)展危險降低了54% 和 58%［20］。

4 復(fù)發(fā)后的治療

治療復(fù)發(fā)性或難治性骨髓瘤的方案選擇，以患者對誘導(dǎo)治療的反應(yīng)及患者維持治療的時間來決定。早期復(fù)發(fā)(即疾病確診6個月至1 a內(nèi)復(fù)發(fā))則考慮更換化療方案，晚期復(fù)發(fā)(即維持治療時間＞1 a)可考慮重復(fù)原方案或更換化療方案。有文獻(xiàn)報道，地塞米松/硼替佐米/來那度胺(BRD)的聯(lián)合方案使復(fù)發(fā)/難治MM患者中位PFS、OS分別為9.5和26個月，是復(fù)發(fā)性或難治性骨髓瘤患者的首選治療［21］。沙利度胺/地塞米松(TD)方案是一種有效的補(bǔ)救治療，不會誘發(fā)骨髓抑制，并且是在MM晚期階段或者存在血液系統(tǒng)毒性的情況下的一種有價值的選擇。對于復(fù)發(fā)難治的多發(fā)性骨髓瘤患者，自體造血干細(xì)胞移植是另外一種選擇，自體造血干細(xì)胞移植適用于治療過程中未接受移植的患者以及接受移植術(shù)并且其緩解的持續(xù)時間延長的患者［22］。

5 結(jié)語

骨髓瘤的發(fā)生率隨著人口的老齡化而升高。最近沙利度胺、來那度胺和硼替佐米等藥物的聯(lián)合治療以及造血干細(xì)胞移植等在臨床中的應(yīng)用逐漸普及，延長了骨髓瘤患者的生存期。但不可否認(rèn)的是多發(fā)性骨髓瘤有效治愈率仍然很低，開發(fā)更為有效的治療方案以及新藥的研發(fā)仍然是一項很大的挑戰(zhàn)，相信不久的將來通過遺傳學(xué)、生物學(xué)及藥學(xué)等多領(lǐng)域更深入的研究，MM的治療會取得更加令人滿意的效果。

［1］Cavo M，Tacchetti P，Patriarca F，et al.Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamthasone as induction therapy before，and consolidation therapy after，double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma:a randomised phase 3 study［J］.Lancet，2010，376(9758):2075-2085.

［2］Harousseau J L，Attal M，Avet-Loiseau H，et al.Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma:results of the IFM 2005-01 phase Ⅲ trial［J］.J Clin Oncol，2010，28(30):4621-4629.

［3］Sonneveld P，Schmidt-Wolf I G，van der Holt B，et al.Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma:results of the randomized phaseⅢHOVON-65/GMMG-HD4 trial［J］.J Clin Oncol，2012，30(24):2946-2955.

［4］Cavo M，Zamagni E，Tosi P，et al.Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicindexamethasone(VAD)as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma［J］.Blood，2005，106(1):35-39.

［5］Harousseau J L，Attal M，Avet-Loiseau H，et al.Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma:results of the IFM 2005-01 phase III trial［J］.J Clin Oncol，2010，28(30):4621-4629.

［6］Sellner L，Heiss C，Benner A，et al.Autologous retransplantation for patients with recurrent multiple myeloma:a single-center experience with 200 patients［J］.Cancer，2013，119(13):2438-2446.

［7］Orlowski R Z，Nagler A，Sonneveld P，et al.Randomized phase Ⅲstudy of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma:combination therapy improves time to progression［J］.J Clin Oncol，2007，25(25):3892-3901.

［8］姚程，劉峰，姜振宇，等.VAD、M2和MP化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效評價［J］.吉林大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2007，33(1):167-169.

［9］Dimopoulos M A，Eleutherakis-Papaiakovou V.Adverse effects of thalidomideadm inistration in patients with meoplastic diseases［J］Am J Med，2004，117(7):508-515.

［10］García-Sanz R，González-Porras J R，Hernández J M，et al.The oral combination of thalidomide，cyclophosphamide and dexamethasone(ThaCyDex)is effective in relapsed/refractory multiple myeloma［J］.Leukemia，2004，18(4):856-863.

［11］Fermand J P，Ravaud P，Chevret S，et al.High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma:up-front or rescue treatment?Results of a multicenter sequential randomized clinical trial［J］.Blood，1998，92(9):3131-3136.

［12］Fermand J，Katsahian S，Divine M，et al.High-dose therapy and autologous blood stem cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years:long-term results of a randomized control trial from the Group Mvelome-Autogreffe［J］.J Clin Oncol，2005，23(36):9227-9233.

［13］Cavo M，Tosi P，Zamagni E，et al.Prospective，randomized study of single compared with double autologous blood stem cell transplantation for multiple myeloma:Bologna 96 clinical study［J］.J Clin Oncol，2007，25(17):2434-2441.

［14］Sonneveld P，van der Holt B，Segeren C M.Intensive versus double intensive therapy in untreated multiple myeloma:updated analysis of the randomized phase III study HOVON 24 MM［J］.Blood，2004，(104):948.

［15］Attal M，Harousseau J L，F(xiàn)acon T，et al.Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma［J］.Blood，2004，5(103):20-32.

［16］Koehne G，Giralt S.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma:curative but not the standard of care［J］.Curr Opin Oncol，2012，24(6):720-726.

［17］楊勵，蔡真.多發(fā)性骨髓瘤的維持治療［J］.中華血液學(xué)雜志，2013，34(4):295-297.

［18］Moreau P，Avet-Loiseau H，Harousseau J L，et al.Current trends in autologous stem-cell transplantation for myeloma in the era of novel therapies［J］.J Clin Oncol，2011，29(14):1898-1906.

［19］馮俊，周道斌.多發(fā)性骨髓瘤與第二腫瘤［J］.中華血液學(xué)雜志，2013，34(4):294-295.

［20］Knepper S E，van der Holt B，Kersten M J，et al.Lenalidomide maintenance following non-myeloablative allogeneic stem cell transplantation in multiple myeloma is not feasible:results of the HOVON 76 trial［J］.Blood，2011，118(9):2413-2419.

［21］Richardson P G，Jagannath S，Jakubowiak A J，et al.Phase II Trial of lenalidomide，bortezomib，and dexamethasone in patients(pts)with relapsed and relapsed/refractory multiple myeloma(MM):updated efficacy and safety data after ＞2 years of follow-up［J］.Blood，2010，116(5):3049.

［22］Hjorth M，Hjertner，Knudsen L M，et al.Thalidomide and dexamethasone vs.bortezomib and dexamethasone for melphalan refractory myeloma:a randomized study［J］.Eur J Haematol，2012，88(6):485-496.