老年急性髓系白血病的治療現(xiàn)狀

樊文娟，姜中興

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科 河南鄭州 450052)

美國SEER(surveillance epidemiology and end results)2010年流行病學(xué)最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示:老年急性髓系白血病(AML)在美國的發(fā)病中位年齡為67歲，且發(fā)病率隨年齡的增長而遞增。我國尚缺乏此類相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但由于環(huán)境惡化和人口老齡化日趨嚴(yán)重，估計(jì)我國老年AML的發(fā)病率將高于上述數(shù)值，且老年AML患者的完全緩解(CR)率不足50% ～60%，3年總生存(OS)率低于10%。老年急性髓系白血病(AML)發(fā)病率高，目前治療療效不滿意，傳統(tǒng)化療、姑息治療、造血干細(xì)胞移植、新藥應(yīng)用等，在過去的20 a間均未取得大的進(jìn)展。

1 老年AML的臨床特征與生物學(xué)特點(diǎn)

1.1 老年AML誤診率高 AML為異質(zhì)性疾病，老年白血病初期癥狀以不典型的頭暈乏力、低熱最為常見［1］，部分老年AML起病相對(duì)緩慢，且高齡老人有一定的耐受性，反應(yīng)性較差，無自覺癥狀和體征，患者就醫(yī)不及時(shí)或拒絕行骨髓穿刺檢查等，常延誤疾病診斷。老年患者多伴有多種基礎(chǔ)疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病等，非血液病專業(yè)醫(yī)師如對(duì)老年AML認(rèn)識(shí)不足則更易導(dǎo)致遺漏診斷。另外，AML患者中的低增生性白血病易誤診，且低增生性白血病多見于老年人，其外周血象不高，骨髓幼稚細(xì)胞出現(xiàn)率低，易誤診為再生障礙性貧血［2］。

1.2 細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)分析 法、美、英合作組(FAB)從形態(tài)學(xué)上將AML分為M1～M7等亞型，但是多數(shù)形態(tài)學(xué)分型與細(xì)胞遺傳學(xué)改變無關(guān)，也不能反映預(yù)后。細(xì)胞、分子遺傳異常是AML的致病基礎(chǔ)，是目前判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。AML約60%具有克隆性染色體異常，更多的患者存在著基因突變。老年AML預(yù)后差，除與自身一般狀況差及并發(fā)癥外，還與其異常核型檢出率高有關(guān)［3-4］。其中預(yù)后良好核型有:inv(16)，t(15;17)、t(8;21)、t(16;16);預(yù)后中等核型:正常核型、孤立的+8、孤立的t(9;11)及其他異常;預(yù)后不良核型有:復(fù)雜核型(≥3種)、－5、－7、5q－、7q－、11q23 異常［除t(9;11)外］，inv(3)，t(3;3)、t(6;9)、t(9;22)［5］。

NPM1、FLT3-ITD及C-KIT等基因?yàn)槟壳爸笇?dǎo)治療和判斷預(yù)后的較為特異的基因。Schneider等［6］報(bào)道的老年AML的NPM1、FLT3-ITD突變的發(fā)生率分別為37.31%與20.68% 。伴NPM1突變的AML多無染色體異位，臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為治療易緩解，也易復(fù)發(fā)。2011年版《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒細(xì)胞白血病)中國診療指南》認(rèn)為:NPM1為預(yù)后良好的基因，但也有人認(rèn)為其對(duì)預(yù)后意義尚不清楚。伴FLT-3ITD的AML，常伴有較高的白細(xì)胞和高原始細(xì)胞數(shù)、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差。伴C-KIT的AML，其預(yù)后差于CKIT陰性的AML。

2 老年AML的治療及進(jìn)展

2.1 高強(qiáng)度化療 老年AML患者在臨床及生物學(xué)特征上的異質(zhì)性，導(dǎo)致了其誘導(dǎo)緩解治療方案不統(tǒng)一。目前對(duì)于臨床一般情況較好的患者，多采用標(biāo)準(zhǔn)劑量DA或IA、MA，40% ～60%的老年患者可以獲得CR。根據(jù)1項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果:所有的誘導(dǎo)緩解方案，與標(biāo)準(zhǔn)劑量的DA方案相比，OS無明顯差異。差異在于化療方案強(qiáng)度不同，帶來的CR率和并發(fā)癥的差別［7］。最近1項(xiàng)大規(guī)模研究顯示:在年齡70～79歲的患者中使用柔紅霉素的劑量為90 mg/m2時(shí)，耐受性與40～60 mg/m2劑量無差異，但CR和OS得到明顯改善［8］。但是更多的觀點(diǎn)傾向于老年人一般情況差及并發(fā)癥多，化療后骨髓抑制較嚴(yán)重，高強(qiáng)度化療帶來了更高的早期死亡率。Kantarjian等［9］總結(jié)了446例年齡≥70歲接受強(qiáng)化療AML患者，總CR率為45%，誘導(dǎo)死亡率為30%。瑞典研究者對(duì)老年AML患者長達(dá)8 a的隨訪發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度誘導(dǎo)緩解治療的早期死亡率為45%，但OS也明顯提高［10］。由此可見，強(qiáng)化療在引起早期死亡率升高的同時(shí)也使OS明顯提高，對(duì)于那些體能良好、能耐受強(qiáng)化療的老年患者，首選強(qiáng)化療還是能夠帶來高緩解率和無病生存率(DFS)。

2.2 降低劑量的化療 目前臨床上對(duì)于那些高齡、并發(fā)癥多、不能耐受高強(qiáng)度化療的患者，多采用小劑量化療±G-CSF方案，目的為達(dá)到CR或PR、延長生存期、降低治療費(fèi)用，其療效也得到了我國大部分醫(yī)生的肯定［11］。1995年日本學(xué)者報(bào)道的CAG方案在難治性復(fù)發(fā)性AML的治療中取得良好療效，CR率為39.0% ～58.3%，DFS 6～8個(gè)月，但1年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%。Ara-c對(duì)進(jìn)入細(xì)胞周期的AML細(xì)胞和AML祖細(xì)胞毒性大于處于G0期的白血病細(xì)胞，G-CSF的應(yīng)用，動(dòng)員了G0期白血病細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，增加了Ara-c對(duì)白血病細(xì)胞的毒性［12］。根據(jù)此原理，國內(nèi)臨床醫(yī)生由CAG方案演化來了MAG、DAG、CHG等預(yù)激方案，但治療療效均不如CAG方案。

2.3 姑息治療 對(duì)于合并有嚴(yán)重非血液學(xué)疾病癥的患者，目前多采用支持治療或者小劑量化療姑息性對(duì)癥支持治療。如小劑量Ara-C，羥基脲等控制白細(xì)胞。2009年瑞典急性白血病登記處總結(jié)了2 076例老年AML患者，中位隨訪5 a的結(jié)果顯示:1 059例標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療組與1 067例姑息治療組相比，接受化療組的早期死亡率(12%)低于后者(34%)，且獲得CR患者，需要的支持治療減少，住院時(shí)間也縮短。因此，老年AML患者應(yīng)以獲得緩解為治療目標(biāo)，即使部分患者無復(fù)發(fā)生存期短［13］。

3 緩解后鞏固治療

急性白血病誘導(dǎo)緩解后的治療一直是一個(gè)難點(diǎn)，而目前對(duì)于最佳緩解后治療方案的選擇仍存在爭議［14］。目前AML誘導(dǎo)緩解后治療按照遺傳學(xué)預(yù)后危險(xiǎn)度分組治療。老年AML患者CR狀態(tài)可以持續(xù)10個(gè)月，＞75%的患者仍會(huì)復(fù)發(fā)。雖然緩解后鞏固治療可以使多數(shù)老年AML患者獲益，但是由于老年人基礎(chǔ)病多在誘導(dǎo)緩解后加重或者潛在加重，使得緩解后鞏固治療步履維艱。CR后的標(biāo)準(zhǔn)方案是1個(gè)或2個(gè)周期的Ara-C，加或不加蒽環(huán)類藥物。但是1個(gè)周期、3個(gè)周期、4個(gè)周期的方案相比，多周期的鞏固治療并不存在優(yōu)勢［15］。較少周期高強(qiáng)度化療與多周期低強(qiáng)度化療相比，多周期低強(qiáng)度化療效果優(yōu)于較少周期高強(qiáng)度化療［16］。盡管有很少證據(jù)表明鞏固治療可以改善患者OS，但是具有較好預(yù)后因素的患者，目前臨床仍認(rèn)為誘導(dǎo)緩解后應(yīng)該進(jìn)行2個(gè)周期含有Ara-C的鞏固治療或干細(xì)胞移植。對(duì)于60歲以下的患者，大劑量Ara-C可以明顯提高DFS［17］。但是大劑量Ara-C骨髓抑制嚴(yán)重，目前無大宗調(diào)查研究大劑量Ara-C對(duì)老年AML患者使用。

4 新藥研究

目前迫切需要找到一些老年人更易耐受的藥物提高老年AML的臨床療效。近年研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化是人類白血病中普遍存在的現(xiàn)象。去甲基化藥物阿扎胞苷和地西他濱等在骨髓增生異常綜合征(MDS)的治療中取得了顯著的療效。目前國內(nèi)應(yīng)用的去甲基化藥物地西他濱，單獨(dú)使用或與硼替佐米聯(lián)合、Ara-C聯(lián)合使用，其最佳藥物使用劑量和最佳使用方案仍未得到一致的結(jié)論。老年AML患者中約有30% ～40%由MDS轉(zhuǎn)化而來。去甲基化藥物在MDS中療效明確，那么去甲基化藥物應(yīng)該對(duì)于由MDS轉(zhuǎn)化而來的AML患者有較好療效。這與國外的1項(xiàng)研究結(jié)果相符，國外有研究表明:與小劑量Ara-C相比，阿扎胞苷對(duì)于外周白細(xì)胞及骨髓原始細(xì)胞低的AML患者OS及2年生存率均優(yōu)于小劑量Ara-C［18-19］，而我們的臨床經(jīng)驗(yàn)表明:外周白細(xì)胞及骨髓原始細(xì)胞低的AML多見于老年AML患者。

其他藥物如老藥沙利度胺、雷利度胺新用、新藥重組人血管內(nèi)皮抑制素(rhES)、抗CD33單克隆抗體(吉姆單抗，Go)、P-糖蛋白抑制劑(PSC-833)、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTI)、絡(luò)氨酸激酶 3型受體抑制劑(CEP701)等，尚在臨床研究中。

5 造血干細(xì)胞移植

同種異基因造血干細(xì)胞移植是治愈AML的最佳選擇。在我國，老年AML患者開展造血干細(xì)胞移植的仍很少［20］。

老年人由于臟器功能減退、化療耐受性差、風(fēng)險(xiǎn)大、CP率低造血干細(xì)胞移植、靶向治療的費(fèi)用昂貴且局限性大，使臨床治療很難取得理想療效。根據(jù)老年患者的AML風(fēng)險(xiǎn)－獲益評(píng)估，針對(duì)每個(gè)患者的最佳治療選擇仍有待商榷，仍然迫切需要加快針對(duì)老年新藥的研發(fā)和新方案的臨床試驗(yàn)，以較低的毒副作用和較高的臨床療效為老年AML患者帶來希望。

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