三陰性乳腺癌相關(guān)基因的研究進(jìn)展

李曉旭，高艷麗，李孟圈，許 瀚

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科 河南鄭州 450052;2.鄭州市衛(wèi)生學(xué)校藥理教研室 河南鄭州 450005)

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是一種異質(zhì)性較高的惡性腫瘤。Perou等［1］通過(guò)采用 cDNA微陣列技術(shù)將乳腺癌分成導(dǎo)管A型、導(dǎo)管B型、人表皮生長(zhǎng)因子受體(Her-2)過(guò)表達(dá)型和基底樣(Basal-like)型。Bryan等［2］首次明確提出了三陰性乳腺癌(triplenegative breast cancer，TNBC)的概念，即雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(prog-esterone receptor，PR)和Her-2表達(dá)均為陰性的一種特殊類(lèi)型的乳腺癌。近年來(lái)，隨著醫(yī)療水平的不斷提高，乳腺癌相關(guān)基因的研究越來(lái)越深入，基因表型分析領(lǐng)域的研究成果為T(mén)NBC的治療和預(yù)后評(píng)估提供了很大幫助，本文將對(duì)TNBC相關(guān)基因的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TNBC的特點(diǎn)及基因分型

1.1 TNBC的特點(diǎn) TNBC約占所有乳腺癌的15%。侵襲性較強(qiáng)，分化程度較低，常有家族史［3］。Carey等［4］研究發(fā)現(xiàn)，50歲以下美國(guó)非洲裔婦女發(fā)病率可高達(dá)39%。另有研究顯示，TNBC患者中肥胖者占49.6%，非TNBC女性中肥胖者僅占35.8%，推測(cè)肥胖女性更易患TNBC［5］。TNBC預(yù)后較差，復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高。

1.2 TNBC的基因分型 按基因表型將TNBC分為6型:基底樣細(xì)胞樣型1(basal-like1，BL1)，基底樣細(xì)胞樣型 2(basal-like 2，BL2)，間質(zhì)型(mesenchymal，M)，免疫調(diào)節(jié)型(immunomod-ulatory，IM)，腔上皮雄激素受體型(luminal and rogen receptor，LAR)和間質(zhì)干細(xì)胞樣型(mesenchymal stem-like，MSL)。BL1型和BL2型多高表達(dá)DNA損傷修復(fù)基因;M型和MSL型多為間質(zhì)表現(xiàn)，大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和低表達(dá)細(xì)胞-細(xì)胞連接蛋白;IM多高表達(dá)型免疫應(yīng)答基因;LAR型則表達(dá)雄激素受體。6種分型TNBC的無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS)并不一致［6］。通過(guò)對(duì)TNBC進(jìn)行基因分型，可以幫助判斷TNBC的預(yù)后和尋找靶點(diǎn)，對(duì)TNBC的個(gè)體化治療有重要意義。

2 TNBC相關(guān)基因

隨著研究水平的提高，對(duì)于腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究也逐步深入，TNBC相關(guān)基因逐漸被許多研究證實(shí)，為T(mén)NBC發(fā)生機(jī)制的闡明、指導(dǎo)治療提供了重要價(jià)值。Wen等［7］分析51名TNBC患者的基因表達(dá)，45個(gè)TNBC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因被篩選出來(lái)。Teschendorff等［8］首次報(bào)道了可以預(yù)測(cè)ER陰性乳腺癌患者預(yù)后的7個(gè)相關(guān)基因，并開(kāi)發(fā)了7個(gè)基因表達(dá)分類(lèi)預(yù)后工具。TNBC大多表達(dá)肌上皮標(biāo)志物和細(xì)胞角質(zhì)蛋白等，相較于非 TNBC，c-Kit、p53、Her-1(EGFR)等在 TNBC 中高度表達(dá)［9］。目前，研究較多的幾個(gè)主要TNBC相關(guān)基因是 P53、CK5/6、BRCA1、Ki67、EGFR 等。

2.1 p53 p53是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與腫瘤高度相關(guān)的基因之一，是具有廣泛抑癌作用的重要基因，可抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化、凋亡和監(jiān)測(cè)DNA損傷，TNBC中高度表達(dá)可至85%，且常發(fā)生 p53突變［10］，p53突變后并不會(huì)阻止細(xì)胞增殖，可以導(dǎo)致異常的有絲分裂以及細(xì)胞死亡，從而致使腫瘤產(chǎn)生，研究發(fā)現(xiàn)MDM2是p53通路中重要的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子，因此p53是TNBC個(gè)體化治療的重要突破口之一。

2.2 CK5/6 CK5/6為基底細(xì)胞型細(xì)胞角蛋白，在乳腺組織的腺中間細(xì)胞、定向干細(xì)胞、肌上皮中間細(xì)胞表達(dá)，在肌上皮終端細(xì)胞和腺上皮終端細(xì)胞則不表達(dá)。有研究認(rèn)為，只憑借基底型CK在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)就可以界定為basal-like型乳腺癌，而不需要其他的標(biāo)志［11］。鄧再興等［12］研究發(fā)現(xiàn) TNBC 中 CK5/6表達(dá)率達(dá)80.8%，再次證明basal-like型與TNBC的高度相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)CK5/6陽(yáng)性的TNBC的TNM分期較高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，而這些都與臨床預(yù)后關(guān)系密切。

2.3 BRCA1 BRCA1定位于人類(lèi)第17號(hào)染色體，是G/M期關(guān)鍵點(diǎn)調(diào)控因子，可通過(guò)激活Chkl激酶從而誘導(dǎo)阻滯G/M期修復(fù)損傷的DNA，還可控制細(xì)胞周期G/M期順利進(jìn)行中起重要作用的兩種蛋白的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，重新塑造染色質(zhì)，并可調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。TNBC常伴有BRCA1突變，大約占30%，而TNBC在BRCA1突變的乳腺中所占比例高達(dá)90%，兩者在表形特征及分子水平上有很多相似之處［13］。BRCA1是重要的抑癌基因，BRCA1基因突變使與其功能相關(guān)的基因序列發(fā)生變化，抑制腫瘤的功能喪失，致使乳腺癌發(fā)生［14］。因此BRCA1可以作為生物標(biāo)記蛋白輔助診斷及治療TNBC。

2.4 Ki67 Ki67是細(xì)胞增殖高相關(guān)的核抗原，隨著細(xì)胞周期變化其抗原表達(dá)也發(fā)生變化。Gerdes等［15］研究發(fā)現(xiàn) Ki67表達(dá)于 G1、S、G2、M 期，不表達(dá)于 G0期，研究還發(fā)現(xiàn)Ki67微量表達(dá)于G1晚期/S早期，并聚集于S期，并且明顯高表達(dá)于后半期，在有絲分裂的后期迅速降解或者抗原決定簇失去，所以很多學(xué)者認(rèn)為Ki67可以有效的評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞增值的活性［16］，TNBC中Ki67的表達(dá)較癌旁周?chē)＝M織明顯升高［17-19］，所以Ki67的表達(dá)對(duì)研究 TNBC的生物學(xué)特性、評(píng)價(jià)其危害性具有很重要的意義。

2.5 EGFR EGFR是Her家族成員，是原癌基因cerbB1表達(dá)產(chǎn)物，也被稱(chēng)作Her-1、ErbB1，位于細(xì)胞膜表面，通過(guò)與配體結(jié)合而激活，進(jìn)而激活位于細(xì)胞內(nèi)激酶通路，從而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，如發(fā)生突變或過(guò)表達(dá)都將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。許多研究表明TNBC中EGFR過(guò)表達(dá)［20-22］。因此，在TNBC缺乏內(nèi)分泌治療和Her-2受體靶向治療的情況下，EGFR信號(hào)通路靶向治療的研究可能會(huì)成為T(mén)NBC個(gè)體化治療新的突破。

3 TNBC基因靶向治療

TNBC由于ER、PR及Her-2表達(dá)陰性，相對(duì)于其他乳腺癌缺乏特異治療靶點(diǎn)。然而，EGFR在TNBC中過(guò)表達(dá)，針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物可能對(duì)TNBC有效，如抗EGFR抗體(西妥昔單抗)。Gholam等［23］采用西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇治療TNBC皮膚轉(zhuǎn)移患者，療效顯著。鉑類(lèi)藥物在TNBC治療中有特殊作用，聯(lián)合西妥昔單抗治療乳腺癌亦有一定效果［24］。達(dá)沙替尼是一個(gè)口服多靶點(diǎn)抑制劑，F(xiàn)inn等［25］研究表明，TNBC細(xì)胞對(duì)達(dá)沙替尼具有高度敏感性。最近研究表明TNBC中CD109表達(dá)明顯增強(qiáng)，可能成為一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)［26］。

4 結(jié)語(yǔ)

TNBC是一種侵襲性較強(qiáng)、預(yù)后較差、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移較高的乳腺癌亞型，由于TNBC患者雌孕激素及Her-2受體均為陰性，相對(duì)缺乏藥物治療靶點(diǎn)，目前尚無(wú)明確的治療指南和個(gè)體化治療。近年來(lái)，對(duì)TNBC相關(guān)基因的研究越來(lái)越多，許多TNBC相關(guān)基因逐漸被發(fā)現(xiàn)。相信通過(guò)更深入的研究，能夠探索出更多TNBC靶向治療的潛在靶點(diǎn)，為該類(lèi)乳腺癌患者的治療帶來(lái)希望。

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