肺原發(fā)性黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤一例并文獻復(fù)習(xí)

陳鄧林，王海霞，陳俊民

（海南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南海口 570311）

·短篇報道·

肺原發(fā)性黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤一例并文獻復(fù)習(xí)

陳鄧林，王海霞，陳俊民

（海南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南?？?570311）

肺腫瘤；淋巴瘤；黏膜相關(guān)淋巴組織

肺原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤是一種罕見惡性腫瘤，僅占所有惡性淋巴瘤的0.4%[1]。黏膜相關(guān)淋巴組織(Mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤是肺非霍奇金淋巴瘤的主要類型，占70%～80%[2]，因該病發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)不典型，易誤診為肺癌、肺結(jié)核、肺炎等延誤治療，即便得到確診，亦缺乏標準治療方案。本文報告了我科診治的一例肺MALT淋巴瘤病例，并結(jié)合文獻對該病的診治及預(yù)后進行綜述，為全面認識該病提供參考。

1 病例簡介

患者符某某，男，58歲，農(nóng)民，因“干咳、胸痛1個月余”于2014年3月3日在我院呼吸內(nèi)科門診就診。胸部CT檢查見：右上肺縱隔旁一大小約4.0 cm×5.1 cm腫塊，密度尚均勻，邊緣不規(guī)則，毛刺狀，增強掃描輕度強化，腫塊包繞右肺門大血管，右肺門區(qū)見多發(fā)結(jié)節(jié)腫塊影，最大約5.5 cm×5.0 cm，邊界不清。縱隔見多發(fā)淋巴結(jié)影。門診以“肺部腫物性質(zhì)待查”收入我科?；颊呒韧形鼰熓?0余年，約12支/d。近半年無明顯消瘦，無盜汗、發(fā)熱、咳血。入院時查體：ECOG評分1分。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大?？梢婅茽钪?。右肺呼吸音低，左肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音。初步診斷為：肺部腫物性質(zhì)待查：肺癌可能性大，淋巴瘤待排。入院后完善相關(guān)檢查：三大常規(guī)、肝腎功能無明顯異常；大便潛血陰性；血清乳酸脫氫酶(LDH)水平正常；癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)、細胞角蛋白19(Cyfra21-1)等多項腫瘤標志物檢查未見異常；C-反應(yīng)蛋白輕度升高。纖支鏡檢查見左上葉支氣管黏膜腫物生長，管腔狹窄。纖支鏡下支氣管黏膜腫物活檢病理示：送檢組織見圓形細胞增生，核大，深染，侵表皮現(xiàn)象(淋巴上皮病變)灶性可見。免疫組化：CD20+、CD79a+、Bcl-++、LCA+、Vimentin+、CD2-、CD3-、cyclinD1-、CD21-、CD10-、CD5-、CK5-、CK7-、P63-、Syn-、CD56-、TTF-1-、NSE-。病理診斷：符合黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)。補充骨髓細胞學(xué)檢查未見淋巴瘤細胞侵犯；腹、盆腔CT、全消化道鋇餐造影未見異常；血β2微球蛋白水平正常。結(jié)合臨床表現(xiàn)、輔助檢查及病理結(jié)果，患者確診為肺原發(fā)性MALT淋巴瘤，Ann Arbor分期ⅡEA期。確診后于2014年3月起接受CVP(環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松)方案化療，因經(jīng)濟原因拒絕利妥昔單抗治療，患者治療后癥狀改善，兩個周期化療后復(fù)查CT提示肺部、縱隔病灶明顯縮小，目前仍按期返院接受化療。

2 討論

MALT淋巴瘤的概念首先于1983年提出，此后隨著對該病認識加深，觀念幾經(jīng)更新，最新的WHO病理分類將該病確定為B細胞淋巴瘤中的一種獨立類型，命名為邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，MALT型[3]。原發(fā)于肺的MALT淋巴瘤極罕見，當前針對該病的報道均為小樣本回顧性研究。該病多發(fā)于中老年人，患者中位年齡55～65歲，發(fā)病率的性別差異各研究報道不一致，與病例數(shù)較少有關(guān)。

肺MALT淋巴瘤起源于支氣管黏膜相關(guān)淋巴組織，因該組織生理狀態(tài)下不存在，推測其發(fā)生與吸煙、微生物感染、慢性炎癥及自身免疫性疾病的長期刺激有關(guān)[4-5]。干燥綜合征與MALT淋巴瘤的相關(guān)性近年來得到重視，一項薈萃分析提示干燥綜合征患者罹患MALT淋巴瘤的相對危險度高達30.6%[6]。分子遺傳學(xué)改變對肺MALT淋巴瘤的發(fā)生亦有作用，t(11；18) (q21；q21)已被證實在胃MALT淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，Ye等[7]研究者利用RT-PCR技術(shù)對8個部位的417例MALT淋巴瘤進行篩查，發(fā)現(xiàn)t(1；18)在肺MALT淋巴瘤中的發(fā)生率甚至高于胃MALT淋巴瘤，分別為38%及24%。t(11；18)(q21；q21)導(dǎo)致11q21的API2(Apoptosis inhibitor 2)基因的N末端與18q21的MALT1(MALTlymphomaassociatedtranslocation gene 1)基因的C末端融合，該融合基因的產(chǎn)物可激活在腫瘤形成中起重要作用的核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB[8]。此外，t(14；18)(q32；q21)/IGH/MALT1、t(1；14)(p22；q32)/ IGH-BCL10、3號染色體三倍體等異常改變亦已在肺MALT淋巴瘤中被發(fā)現(xiàn)，其意義尚待闡明。

在日本等發(fā)達國家及我國經(jīng)濟發(fā)達省份，多數(shù)肺MALT淋巴瘤患者在常規(guī)體檢時被發(fā)現(xiàn)，在確診時常無任何癥狀[5，9]。該病主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、痰中帶血、胸悶、胸痛、呼吸困難等呼吸道非特異性癥狀，另有部分患者以關(guān)節(jié)疼痛等自身免疫性疾病為首發(fā)表現(xiàn)[10-12]。大多數(shù)患者確診時體力狀態(tài)良好，B癥狀極少見[13]。

肺MALT淋巴瘤的CT表現(xiàn)復(fù)雜多樣，孤立或多發(fā)、單肺或雙肺之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。最常見的影像學(xué)表現(xiàn)為實變、腫塊及結(jié)節(jié)樣改變[5，13]，上述病變內(nèi)?？梢娭夤艹錃庹鳎l(fā)生率可高達86%，其他征象包括磨玻璃影、肺間質(zhì)病變、支氣管擴張等，縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大、胸腔積液的發(fā)生率約為16%和11%[5，12，14]。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)在該病的應(yīng)用存在爭議，該病的惰性特性可能造成對造影劑FDG攝取不足而影響診斷，但Borie等[5]的研究認為MALT淋巴瘤對FDG的攝取可能有部位特異性，肺部病變敏感性較胃部高(分別為83%～100%[14]及50%～89%[15])，而肺MALT淋巴瘤被認為較胃MALT淋巴瘤更具播散性[5]，PET對早期發(fā)現(xiàn)播散病灶有利，因此PET對該病診斷可能有益。如上所述，肺MALT淋巴瘤具有一定播散性，在就診時40%以上的患者存在肺外器官受累，最常見的肺外受累器官是胃[5，9]，因此在初診時有必要完善胃鏡等檢查排除肺外病灶。LDH、β2微球蛋白等常用淋巴瘤相關(guān)實驗室指標對本病的診斷意義尚不明確。由于肺MALT淋巴瘤影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，與肺癌、肺炎、肺結(jié)核等鑒別困難，常導(dǎo)致誤診，目前確診仍依靠病理學(xué)檢查。以往獲得病理診斷的主要手段為開胸手術(shù)，纖支鏡等檢查檢出率較低，近年來應(yīng)用CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢、電視胸腔鏡活檢、支氣管超聲內(nèi)鏡下穿刺活檢等微創(chuàng)檢查獲得確診的比例明顯上升[3]。肺MALT淋巴瘤表達全B細胞標記物(CD19、CD20、CD79a)，不表達CD5、CD10、CD23、Cyclin D1，瘤細胞同時表達IgM。有文獻[2]總結(jié)肺MALT的病理特點為：(1)以小淋巴細胞樣、中心細胞樣細胞和單核樣B細胞為主的浸潤；(2)伴有漿細胞，特別是有Dutch小體；(3)淋巴濾泡中有bcl-2陽性、bcl-6陰性的小淋巴細胞浸潤；(4)有淋巴上皮樣病變，且淋巴上皮樣病變內(nèi)的淋巴細胞CD20陽性，CD3陰性；(5)淋巴細胞浸潤血管、支氣管軟骨或胸膜；(6)免疫組化顯示B細胞標記。對支氣管鏡活檢、肺泡灌洗液、細針穿刺等小標本，檢測IgH基因重排有助于鑒別該病和反應(yīng)性淋巴組織增生[2，16]。

由于發(fā)病率低，肺MALT淋巴瘤的最佳治療模式缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。對于孤立、單側(cè)病變，既往主張首選手術(shù)切除，在獲得明確診斷的同時又有根治性效果[10]，因為該病的播散性較強，且有一定的復(fù)發(fā)率，術(shù)后需密切監(jiān)測隨診或給予輔助治療。隨著微創(chuàng)診斷技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)不再是確診的最重要手段，而且近期多項研究提示手術(shù)與非手術(shù)治療該病療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此越來越多的研究者趨向于首選非手術(shù)治療[5，9，13]。雖然放療是早期結(jié)外MALT淋巴瘤的主要治療方式，但當前研究中接受放療者僅約占所有肺MALT淋巴瘤病例的10%[11]。近年研究顯示該病對放療高度敏感，累及野低劑量放療即可獲得很好的局控率，提示對于已確診且腫瘤較局限的患者，放療可能成為新的根治性治療首選，但放療后仍有20%～30%的復(fù)發(fā)率[11，17]。鑒于該病的惰性特點，也有作者認為對無癥狀者可采取觀察等待(Watchful waiting)的治療策略[18]。對于病變較廣泛、有癥狀的患者，目前尚無標準的一線化療方案，國內(nèi)多參照其他類型淋巴瘤給予CHOP或類CHOP方案化療，然而最近研究提示含蒽環(huán)類藥物化療方案可能對該病弊大于利，而含環(huán)磷酰胺方案并不優(yōu)于苯丁酸氮芥單藥[5]。Zinzani等[19]推薦的一線化療方案包括苯丁酸氮芥單藥、CHOP、類CHOP或含氟達拉濱方案。其他有希望的化療藥物包括苯達莫司汀[20]、克拉屈濱、硼替佐米[5]等。由于肺MALT淋巴瘤表達CD20，已有多項研究嘗試將利妥昔單抗(RTX)單藥或與化療聯(lián)合用于各期患者。在一項日本研究[9]中，13例患者接受了RTX單藥或RTX聯(lián)合化療的初始治療，其中7例患者獲得完全緩解(CR)，4例患者部分緩解(PR)，2例穩(wěn)定(SD)，且在觀察時間內(nèi)(3～26個月)未出現(xiàn)疾病進展(PD)。Ahmed等[21]發(fā)表的另一項研究中，接受類似治療的10例患者2例CR，8例PR。Oh等[13]的研究亦得到相似結(jié)果。這些鼓舞人心的數(shù)據(jù)提示RTX在本病中有潛在的根治性作用，但仍需更多研究進一步證實。其他可能應(yīng)用于本病治療手段還包括放射免疫治療、針對API2-MALT1融合基因的治療等。

目前肺MALT淋巴瘤常用的分期系統(tǒng)仍是Ann Arbor分期，也有作者采用Pasquale結(jié)外淋巴瘤分期[22]。本病與其他部位MALT淋巴瘤一樣呈惰性病程，無論采取前述何種治療手段預(yù)后都相對較好。據(jù)文獻報道，本病1、5、10年總生存率(OS)分別為91%、68%、53%[22]。因病例數(shù)少，目前尚未確立完善的預(yù)后評估模型。李琳等[20]認為結(jié)外受侵數(shù)≥2處、Ann Arbor分期≥Ⅲ期、LDH水平升高、血清IgM水平升高可能是影響本病無進展生存(PFS)的因素。在一項迄今病例數(shù)最多(63例)的回顧性研究中，患者預(yù)計的10年OS為72%，10年P(guān)FS為36%，影響預(yù)后的因素包括縱隔侵犯和應(yīng)用含蒽環(huán)類或環(huán)磷酰胺的化療方案，研究者認為同時存在肺外器官受累并不影響OS和PFS[5]。而一項納入61人的韓國研究中，縱隔淋巴結(jié)受累及合并肺外器官受累則被認為是預(yù)后不良因素[13]。

綜上所述，作為一種罕見的惡性腫瘤，肺MALT淋巴瘤具有較好的預(yù)后，但其影像學(xué)及臨床表現(xiàn)不典型，易導(dǎo)致誤診，病理是確診本病的金標準。放療、RTX單藥或與化療聯(lián)合有可能取代手術(shù)成為該病的首選治療。隨著診斷技術(shù)的改進和病例數(shù)的積累，目前尚存爭議問題有望在將來獲得更有力的證據(jù)。

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R730.263

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1003—6350（2014）22—3413—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.22.1335

2014-05-28)

陳鄧林。E-mail：denglin_chen@yeah.net