肝樣腺癌4例

黃明敏 郭愛斌 陳曉琳 孫 琦

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院病理科，江蘇南京 210008

肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma，HAC）是臨床上少見的一種消化道癌，它同時(shí)具有腺癌和肝細(xì)胞癌樣分化特征，血清甲胎蛋白（alpha fetopmtein，AFP）升高是其一個(gè)常見表現(xiàn)。 國外在1970 年首次報(bào)道了胃腺癌，特征包括血清AFP 升高并伴有肝轉(zhuǎn)移[1]。1985 年Ishikura 等[2]針對(duì)原發(fā)性的具有AFP 生成且為肝分化的胃癌提出了“胃肝樣腺癌”的定義。 HAC 已經(jīng)陸續(xù)在多個(gè)臟器有所報(bào)道，如膽囊、肺、膀胱、食管、胰腺、腹膜、空腸、結(jié)腸、直腸、腎、腎盂、輸尿管、卵巢、子宮和十二指腸乳頭[3]。 本文就南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的4 例肝樣腺癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，幫助臨床和病理醫(yī)生對(duì)該腫瘤提高認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 病例資料

1.1 病例一

患者，男，74 歲，入院前半個(gè)月感到乏力易疲憊，時(shí)有右上腹不適，體位變動(dòng)時(shí)頭暈，有跌倒史，于2013 年10 月30 日入院。 入院檢查：查體無明顯異常；AFP 108.7 ng/mL；血紅蛋白（Hb）87 g/L；乙肝抗原、丙肝抗體陰性。1 周后AFP 值增加1 倍，Hb 下降為60 g/L。腹部核磁共振成像（MR）顯示胃壁增厚，肝內(nèi)多發(fā)占位。 腹部CT（圖1 a）：胃小彎胃壁不規(guī)則增厚；胃周、腹腔內(nèi)及腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)； 肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。胃鏡檢查：胃癌，胃多發(fā)息肉。病理（圖2 a）：胃竇肝樣腺癌。 診斷：胃肝樣腺癌伴肝轉(zhuǎn)移，Ⅳ期（T3，N1，M1）。

入院后化療一療程（28 d），具體方案為：白蛋白納米紫杉醇（商品名：凱素，生產(chǎn)廠家：美國American Biosceince，Ine，批號(hào)：C104005）100 mg+5%葡萄糖，靜脈滴注，第1、8、15 天，S-1（商品名：替吉奧膠囊，生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞，批號(hào)：110505）40 mg，口服，2 次/d，第1～5、8～12、15～19 天。 常規(guī)給予埃索美拉唑注射液（商品名：耐信，生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥公司，生產(chǎn)批號(hào)：20091314）40 mg,靜脈滴注，3 次/d，抑酸治療。 化療初期患者伴有輕度消化道反應(yīng)， 化療期間，AFP達(dá)到13 931.80 ng/mL。 化療結(jié)束4 d 后，患者出現(xiàn)腹部疼痛劇烈伴出汗，右上腹明顯，且右上腹?jié)q滿，壓痛明顯，結(jié)合腹部CT（圖1 b）考慮為肝癌結(jié)節(jié)破裂。 對(duì)癥支持治療后，患者病情一度穩(wěn)定。但1 周內(nèi)再次發(fā)作劇烈腹痛，伴血壓、血氧下降，經(jīng)搶救無效于2013 年12 月29 日死亡。

1.2 病例二

患者，女，60 歲，入院前持續(xù)性腹痛24 d，并伴隨排便困難，于2009 年1 月16 日收入院。入院檢查：腹部平片顯示腹部個(gè)別氣液平；CT 提示（圖1 c）結(jié)腸局限增厚伴軟組織團(tuán)塊影，腹膜后淋巴結(jié)腫大；腫瘤指標(biāo)：AFP 正常，CEA 316.00 ng/mL；CA199 ＞1000 U/mL。診斷：不全性腸梗阻。

行右半結(jié)腸切除術(shù)，結(jié)腸肝區(qū)可見一7 cm×7 cm腫塊，質(zhì)硬，與周圍粘連；周圍可探及若干腫大淋巴結(jié)。 病理（圖2 b）：升結(jié)腸肝樣腺癌。 轉(zhuǎn)院后接受2 個(gè)療程XEloX 化療，具體如下：奧沙利鉑（商品名：樂沙定，生產(chǎn)廠家：杭州賽諾菲，生產(chǎn)批號(hào)：09122811）100 mg+5%葡萄糖水，靜脈滴注，第1 天；卡培他濱（商品名：希羅達(dá)，生產(chǎn)廠家：上海羅氏，生產(chǎn)批號(hào)：2007302）2500 mg/m2，口服，第1～14 天，21 d 為1 個(gè)療程，總共化療42 d。 一般情況差，于2009 年3 月5 日出院，4 個(gè)月后死亡。

1.3 病例三

患者，男，55 歲，入院前納差7 個(gè)月余，上腹隱痛1 個(gè)月余，于2013 年5 月27 日入院。 入院檢查：查體無明顯異常；胃鏡顯示胃體中上部及胃角廣泛不規(guī)則隆起，質(zhì)硬，組織脆，易出血；上腹部CT（圖1 d）提示胃小彎臨近胃竇部腫瘤，伴胃周、胰周及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝臟多發(fā)囊腫；腫瘤指標(biāo)：AFP 920.8 ng/mL，CEA 1.17 ng/mL。 診斷：胃體腺癌。

因患者腫瘤彌漫，無法分離，僅行胃周淋巴結(jié)活檢術(shù)，病理顯示為胃肝樣腺癌。術(shù)后患者一般情況可，于2013 年6 月13 日出院，出院后止痛治療，4 個(gè)月后死亡。

1.4 病例四

患者，男，65 歲，體檢CT 顯示肝占位于2011 年7月4 日入院。 入院檢查：AFP 10.06 ng/mL； 乙型肝炎后肝硬化。 剖腹探查術(shù)中發(fā)現(xiàn)病灶位于后腹膜，侵犯肝右后葉并緊貼右肝靜脈，肝臟其他部位未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性子灶，確診為后腹膜腫瘤。病灶大小為10.0 cm×8.0 cm×6.5 cm，病灶內(nèi)有骨樣成分，有包膜，快速病理提示惡性腫瘤有少量肝細(xì)胞成分。 術(shù)后病理診斷低分化腺癌，結(jié)合免疫組化考慮為后腹膜肝樣腺癌（圖3 a、b）。

在全肝血流阻斷下行腫瘤切除術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)后經(jīng)ICU 呼吸循環(huán)支持后，繼續(xù)保肝、支持對(duì)癥治療。恢復(fù)良好。 2011 年7 月20 日出院。 患者出院后自行服用中藥，3 個(gè)月后AFP 升至163 894.0 ng/mL，7 個(gè)月后死亡。

圖1 肝樣腺癌患者CT

圖2 肝樣腺癌病理HE 染色

圖3 肝樣腺癌免疫組化染色（400×）

2 討論

HAC 是一種臨床上比較少見的腺癌，特征是同時(shí)具有腺癌和肝細(xì)胞癌樣分化。 胃是肝樣腺癌最常發(fā)生器官，發(fā)病率為胃癌的0.17%～0.73%[4-5]。 1987 年國內(nèi)首次報(bào)道[6]，無獨(dú)特臨床癥狀，容易造成漏診或誤診。

2.1 臨床特點(diǎn)

HAC 的發(fā)病率低，這與臨床醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。 HAC 好發(fā)于老年男性，男女之間比例為2.3∶1。常發(fā)部位主要是胃（83.9%），也發(fā)生于膽囊（3.7%）、子宮（3.2%）、肺（2.3%）和膀胱（1.8%）等其他器官[7]。沒有獨(dú)特的臨床癥狀，主要以消化道癥狀如腹痛、嘔吐、黑便或食欲不振等為主要表現(xiàn)[8-9]，較少引起人們注意。因而發(fā)現(xiàn)時(shí)多已屬晚期，是HAC 治愈率低的重要原因。

以胃肝樣腺癌為例，它與普通胃癌的許多臨床特征相似，但也有一些有別于一般胃癌的特征：首先，血AFP 升高，本組病例中3/4 出現(xiàn)AFP 升高。Ishikura 等[2]認(rèn)為高濃度AFP 的HAC 是癌細(xì)胞向肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)分化的結(jié)果。 文獻(xiàn)報(bào)道HAC 患者血清AFP 升高其一項(xiàng)重要臨床表現(xiàn)，同時(shí)也是HAC 與普通腺癌不同的地方[10-11]。 但也有報(bào)道稱HAC 患者血清AFP 處于正常水平[12]。因此認(rèn)為AFP 升高是HAC 的其中一個(gè)重要表現(xiàn)而不是必備特征。其次，肝樣腺癌的預(yù)后差，本組4 例患者生存期均＜1 年。 Su 等[7]統(tǒng)計(jì)分析了2001～2011 年發(fā)表資料，得出肝樣腺癌患者的生存中值是12 個(gè)月。

2.2 組織病理學(xué)特征

HAC 具有獨(dú)特的組織學(xué)特點(diǎn)，可同時(shí)觀察到腺癌區(qū)和肝樣分化區(qū)，兩者之間相互移行過渡。 腺癌區(qū)主要表現(xiàn)為管狀或乳頭狀腺癌，而肝樣分化區(qū)類似于低分化肝細(xì)胞性肝癌，表現(xiàn)為瘤細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則、胞漿豐富、嗜酸性的大細(xì)胞排列呈梁索狀、島狀或?qū)嶓w型結(jié)構(gòu)，間質(zhì)血供豐富。腫瘤細(xì)胞核仁常明顯，核分裂像易見，并可見瘤巨細(xì)胞。部分癌細(xì)胞胞漿內(nèi)、外形成PAS 染色陽性的嗜酸性玻璃樣小體，部分向肝細(xì)胞分化的癌細(xì)胞甚至出現(xiàn)膽汁分泌、脂肪變性現(xiàn)象，電鏡下癌細(xì)胞形成類似毛細(xì)膽管樣結(jié)構(gòu)[13]。 同時(shí)免疫組織化學(xué)證實(shí)該區(qū)域表達(dá)肝細(xì)胞標(biāo)志物，如肝細(xì)胞石蠟單克隆抗體-1（HepPar1）、AFP 等[14]。 本組4 例病理均符合以上組織學(xué)特點(diǎn)和免疫組化表型。

2.3 診斷與鑒別

肝樣腺癌中，肝樣分化細(xì)胞通常隱藏在癌組織深處，且僅占其小部分比例，通過胃鏡和活檢較難檢出肝樣分化細(xì)胞，肝樣腺癌通常是在術(shù)后病理學(xué)檢查中的才能得到確診。鑒別診斷包括[4]：①肝外組織原發(fā)的低分化癌，如胃腸道原發(fā)的低分化腺癌，組織學(xué)局部區(qū)域亦可呈現(xiàn)梁狀或島狀排列，但免疫組化不表達(dá)肝細(xì)胞標(biāo)志物（如HepPar1 等），并且該部分患者實(shí)驗(yàn)室檢查極少有血清AFP 的異常升高[15]。②原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌累及周圍臟器或轉(zhuǎn)移，此類患者常繼發(fā)于病毒性肝炎且大多合并肝硬化，因此臨床病史、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和術(shù)中所見均能幫助確定腫瘤來源，并且原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌極少出現(xiàn)與管狀、乳頭狀腺癌混合的病理組織學(xué)改變。

2.4 治療

國際上就HAC 還沒有有效的治療策略，其中腫瘤根治術(shù)依然是首選。 對(duì)于肝樣腺癌，手術(shù)應(yīng)在原發(fā)癌灶切除的基礎(chǔ)上，同時(shí)將肝轉(zhuǎn)移灶和周圍淋巴結(jié)進(jìn)行徹底清除，這是患者能有較好預(yù)后的關(guān)鍵。 據(jù)陳福真等[16]的報(bào)道，在對(duì)伴有肝轉(zhuǎn)移的HAC 患者進(jìn)行胃切除以及十二指腸吻合根治術(shù)的同時(shí)進(jìn)行肝移植術(shù)，術(shù)后實(shí)施CFAM 方案化療，檢查結(jié)果顯示血清AFP 處于正常范圍，且無復(fù)發(fā)證據(jù)。對(duì)于HAC 的化療藥物的選擇，文獻(xiàn)報(bào)道顯示，目前臨床上主要采用5-氟尿嘧啶，因藥物在HAC 表現(xiàn)出的敏感性與普通消化道癌不同，所以針對(duì)HAC 化療藥物的探討對(duì)患者的治療預(yù)后有很積極的意義[17]。 在本組資料中，化療對(duì)存活時(shí)間影響并不大。 與普通腫瘤相比，HAC 的預(yù)后差，并且存活時(shí)間短，但臨床上認(rèn)為對(duì)患者實(shí)施手術(shù)治療依然具有積極的意義。

現(xiàn)針對(duì)大樣本或者長期HAC 患者預(yù)后的臨床資料還沒看到報(bào)道，結(jié)合本文4 例以及文獻(xiàn)資料，總結(jié)出影響預(yù)后的主要原因包括：①術(shù)前術(shù)后AFP 值的變化；②病灶是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。此外，術(shù)后病理結(jié)果是判斷患者預(yù)后好壞的一個(gè)關(guān)鍵。

綜上所述，本文就4 例肝樣腺癌的臨床資料和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行總結(jié)，得出：HAC 臨床癥狀與普通消化道癌類似，很難被早發(fā)現(xiàn)，組織病理學(xué)特征獨(dú)特，是術(shù)后確診的主要參考指標(biāo)。 臨床上檢測血清AFP 水平，對(duì)于患者能得到及早治療具有積極意義。而關(guān)鍵是提高臨床醫(yī)生對(duì)此病的認(rèn)識(shí)程度。

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