右美托咪定對心肺轉(zhuǎn)流下行冠狀動脈搭橋術(shù)患者腦損傷的減輕作用

姜 晨 曹德權(quán) 陳艷平

湖南省長沙市湘雅二醫(yī)院，湖南長沙 410011

心肺轉(zhuǎn)流術(shù)（cardiopulmonary bypass，CPB）也稱 體外循環(huán)，是利用一系列特殊人工裝置將回流的靜脈血引流到體外，經(jīng)人工方法進(jìn)行氣體交換，調(diào)節(jié)溫度和過濾后，輸回體內(nèi)動脈系統(tǒng)的生命支持技術(shù)。 常用于需阻斷心臟血液循環(huán)的心臟直視手術(shù)，使切開心臟提供無血手術(shù)野進(jìn)行心內(nèi)操作。 而冠狀動脈搭橋術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）常用于冠狀動脈嚴(yán)重狹窄的患者，臨床上是在心肺轉(zhuǎn)流術(shù)下進(jìn)行，因建立了體外的循環(huán)，可能會造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的損傷，即腦損傷，是心肺轉(zhuǎn)流術(shù)冠狀動脈搭橋術(shù)嚴(yán)重的并發(fā)癥，體現(xiàn)在術(shù)后患者精神神經(jīng)功能的改變，會影響患者的預(yù)后、轉(zhuǎn)歸及生活質(zhì)量。謝立剛等[1]調(diào)查發(fā)現(xiàn)有3%～6%的體外循環(huán)術(shù)后患者出現(xiàn)明顯的腦功能缺陷，神經(jīng)精神檢查發(fā)現(xiàn)腦損傷率可高達(dá)60%～70%， 大概30%的患者在術(shù)后6 個月仍有癥狀存在。

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，研究表明，右美托咪定具有抗焦慮、抗交感神經(jīng)活動、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的作用，是臨床麻醉鎮(zhèn)靜輔助藥物的首選，且能節(jié)儉全身麻醉藥物的用量[2-4]。侯冠峰等[5]、呂鵬等[6]暫在動物研究中發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對腦缺血缺氧的神經(jīng)損傷有保護(hù)作用。 Herrmann 等[7]、劉楠等[8]研究認(rèn)為，動態(tài)檢測血清中S-100 蛋白B 亞型（S-100B）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE） 是判斷早期腦損傷的最特異性的生化指標(biāo)，可作為CNS 損傷的檢測指標(biāo)。 本研究旨在觀察右美托咪定對心肺轉(zhuǎn)流術(shù)下冠狀動脈搭橋術(shù)中患者NSE 及S-100B 蛋白水平的影響， 探討其對手術(shù)患者腦損傷的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010 年10 月～2013 年10 月于湖南省長沙市湘雅二醫(yī)院擇期心肺轉(zhuǎn)流術(shù)下行冠狀動脈搭橋術(shù)患者80 例，男42 例，女38 例，年齡50～70 歲，平均（63±5）歲，所有患者血?dú)夥治?、電解質(zhì)、血紅蛋白均正常。術(shù)前均無高脂血癥、心內(nèi)膜炎、神經(jīng)免疫系統(tǒng)疾病及精神病病史，簡明精神狀態(tài)評估量表（MMSE）評分均＞24 分。 排除肝、腎、肺功能異常者。 根據(jù)紐約心臟病協(xié)會心功能分級標(biāo)準(zhǔn)[9]，心功能Ⅱ、Ⅲ級，未曾服用對免疫系統(tǒng)有影響藥物。 所有患者隨機(jī)雙盲均分兩組，實(shí)驗(yàn)組及對照組每組40 例。 兩組患者在性別、年齡、男女比例、心肺轉(zhuǎn)流術(shù)時間方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。 見表1。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的一般資料比較情況

1.2 麻醉方法

所有患者均于術(shù)前30 min 肌內(nèi)注射嗎啡0.2 mg/kg及東莨菪堿0.3 mg/kg。 實(shí)驗(yàn)組微量靜脈注射泵輸注負(fù)荷劑量右美托咪定1 μg/（kg·h）（江蘇恒瑞醫(yī)藥股 份 有 限 公 司， 規(guī) 格2 mL ∶200 μg， 生 產(chǎn) 批 號：10082534，國藥準(zhǔn)字H20090248），泵注15 min，隨后以0.5 μg/（kg·h）維持至手術(shù)結(jié)束。 對照組以同劑量同方式泵注0.9%的氯化鈉溶液，維持至手術(shù)結(jié)束。 負(fù)荷劑量后進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。

麻醉誘導(dǎo)： 使用舒芬太尼靜注誘導(dǎo)1 μg/kg，以1 μg/（kg·h）維持；以0.12mg/kg 維庫溴銨誘導(dǎo)，0.1mg/（kg·h）靜注維持。氣管插管連接麻醉機(jī)提供O2，維持呼末CO2分壓（EtCO2）為35～40 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）。心肺轉(zhuǎn)流術(shù)使用Jostna 2000 型人工心肺機(jī)及膜式氧合器，動脈端配置微栓過濾器。進(jìn)行非搏動性灌注，流量為2.2～2.4 L/（m·2min），平均動脈壓維持在50～80 mm Hg。鼻咽溫度最低為28℃， 復(fù)溫至38℃后停止， 平衡在37.5℃。

1.3 觀察指標(biāo)

于麻醉誘導(dǎo)后心肺轉(zhuǎn)流術(shù)開始前（T1）、心肺轉(zhuǎn)流術(shù)結(jié)束時（T2）、術(shù)后6 h（T3）、術(shù)后24 h（T4）、術(shù)后48 h（T5）5 個時間點(diǎn)抽取橈動脈血及頸內(nèi)靜脈球部血行血?dú)夥治觯?并留2 mL 頸內(nèi)靜脈血， 離心機(jī)離取血清測定NSE 和S-100B 蛋白。 用單克隆放射免疫分析（Prolifigen NSE IRMA）檢測NSE；采用單克隆雙位點(diǎn)免疫發(fā)光法（Sangtec 100）測定血清S-100B 蛋白。 觀察T1、T2、T3、T4頸內(nèi)靜脈血氧飽和度（SjvO2）、腦動-頸內(nèi)靜脈血氧含量差（Ca-jvO2）、動脈血氧飽和度（PaO2）、腦氧攝取率（CEO2）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用雙因素方差分析；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NSE 水平比較

兩組患者在T1時NSE 水平比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），均在T2時已上升，T3達(dá)到最高峰，T4開始下降。 兩組在T2、T3、T4、T5與T1比較，均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組各時間點(diǎn)NSE 水平明顯低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表2。

2.2 兩組患者S-100B 蛋白水平比較

兩組在T1時S-100B 蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＞0.05），T2時均達(dá)到最高峰，T4時開始下降，T5時恢復(fù)至正常范圍 （＜0.5 μg/L）， 且實(shí)驗(yàn)組T5已恢復(fù)至正常。 與T1比較，兩組患者S-100B 蛋白水平在T2、T3、T4時均升高， 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （P ＜0.05）。 實(shí)驗(yàn)組各時間點(diǎn)濃度明顯低于對照組，兩者比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表3。

表2 兩組患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平比較（μg/L，）

表2 兩組患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平比較（μg/L，）

注：與本組T1 比較，#P ＜0.05；與對照組同期比較，*P ＜0.05；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；T1：心肺轉(zhuǎn)流術(shù)開始前；T2：心肺轉(zhuǎn)流術(shù)結(jié)束時；T3：術(shù)后6 h；T4：術(shù)后24 h；T5：術(shù)后48 h

組別 例數(shù) T1 T2 T3 T4 T5實(shí)驗(yàn)組對照組40 40 2.23±0.92 2.14±0.81 3.92±1.77#*4.37±2.02#5.23±0.39#*5.61±1.64#4.12±0.91#*4.52±1.27#3.31±0.82#*3.64±1.22#

表3 兩組患者S-100B 蛋白水平比較（，μg/L）

表3 兩組患者S-100B 蛋白水平比較（，μg/L）

注：與本組T1 比較，#P ＜0.05；與對照組同期比較，*P ＜0.05；T1：心肺轉(zhuǎn)流術(shù)開始前；T2：心肺轉(zhuǎn)流術(shù)結(jié)束時；T3：術(shù)后6 h；T4：術(shù)后24 h；T5：術(shù)后48 h

組別 例數(shù) T1 T2 T3 T4 T5實(shí)驗(yàn)組對照組40 40 0.30±0.12 0.29±0.11 0.92±0.77#*1.17±1.02#0.68±0.39#*0.91±0.64#0.41±0.12#*0.64±0.32#0.37±0.13 0.41±0.11

2.3 兩組患者不同點(diǎn)的腦氧代謝指標(biāo)

T1時， 兩組SjvO2、Ca-jvO2、PaO2、CEO2比較無明顯差異（P ＞0.05），心肺轉(zhuǎn)流術(shù)開始并進(jìn)行冠狀動脈搭橋術(shù)時 （T2、T3），SjvO2均升高，T2時Ca-jvO2均降低，且實(shí)驗(yàn)組的SjvO2、PaO2明顯高于對照組，而CajvO2明顯較對照組低，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。 而PaO2在T2、T3時均較T1明顯升高，且實(shí)驗(yàn)組的PaO2明顯高于對照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；CEO2在T2點(diǎn)時，較T1降低，且在T2、T3時實(shí)驗(yàn)組明顯低于對照組， 兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。 見表4。

3 結(jié)論

心肺轉(zhuǎn)流術(shù)下行冠狀動脈搭橋術(shù)中，由于非生理性灌注、栓塞等作用，導(dǎo)致患者腦組織局部產(chǎn)生缺血缺氧性損傷，從而導(dǎo)致患者在術(shù)后發(fā)生不同程度腦損傷。 右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺受體激動劑，具有極強(qiáng)的特異性及針對性，對α2腎上腺受體的親和力比可樂定高8 倍， 其治療性能較高，對不同年齡，包括兒童鎮(zhèn)靜均具安全性[10]，是臨床上首選的鎮(zhèn)靜治療藥物。 右美托咪定在鎮(zhèn)靜的同時，還具有一定的順行性遺忘作用，其根據(jù)劑量依賴性獨(dú)具清醒鎮(zhèn)靜性能， 使患者可在較深的鎮(zhèn)靜狀態(tài)中被喚醒，利于術(shù)中產(chǎn)生更好的合作性[11]。 陸斌等[12]及Abdallah等[13]研究表示靜脈輸注右美托咪定可以延長羅哌卡因的蛛網(wǎng)膜下腔阻滯的感覺及運(yùn)動阻滯時間，且對感覺阻滯作用強(qiáng)于運(yùn)動阻滯， 使得患者舒適度高。 Cho等[2]及趙義等[14]研究表示，右美托咪定能有效地預(yù)防氣管插管的應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定圍麻醉期患者的血流動力學(xué)，從而減少患者圍麻醉期發(fā)生心腦血管事件。 故其在麻醉中越來越受到了重視，最近關(guān)于右美托咪定具有腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用的研究越來越熱，大量在大鼠身上的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能夠減輕大鼠短暫性整體或局部腦缺血后的神經(jīng)損傷，表明其具有神經(jīng)保護(hù)功能，且可能對缺血再灌注損傷所造成大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能障礙有保護(hù)作用[15-17]。

表4 兩組患者不同時點(diǎn)的腦氧代謝指標(biāo)（）

表4 兩組患者不同時點(diǎn)的腦氧代謝指標(biāo)（）

注： 與本組T1 比較，#P ＜0.05； 與對照組同期比較，*P ＜0.05；1 mm Hg＝0.133 kPa；SjvO2：頸內(nèi)靜脈血氧飽和度；Ca-jvO2：腦動-頸內(nèi)靜脈血氧含量差；PaO2：動脈血氧飽和度；CEO2：腦氧攝取率；T1：心肺轉(zhuǎn)流術(shù)開始前；T2：心肺轉(zhuǎn)流術(shù)結(jié)束時；T3：術(shù)后6 h；T4：術(shù)后24 h

組別 SjvO2（%） Ca-jvO2（mmol/L） PaO2（mm Hg） CEO2（%）實(shí)驗(yàn)組T1 T2 T3 T4對照組T1 T2 T3 T4 65.75±4.21 70.20±4.54#*79.05±2.67#*62.83±5.24#*49.03±9.12 25.23±8.35#*52.43±8.25#*49.35±8.25#*133±65 188±33#*230±47#*134±56#*36.24±9.35 28.32±8.24#*39.64±9.52#*37.21±6.35#*65.83±4.32 67.46±6.25 76.24±4.79 56.24±3.52 50.01±8.44 33.13±5.75 57.64±7.32 49.24±7.89 132±59 157±36 213±33 132±45 37.93±7.65 34.53±7.25 42.75±8.36 38.93±7.25

神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是二聚體酶，是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中。 NSE在腦組織細(xì)胞的活性最高，在神經(jīng)元損傷時釋放入細(xì)胞外液[18]。 S-100 蛋白是1965 年Moore[19]首先在牛腦組織中發(fā)現(xiàn)的一類分子量較小的鈣結(jié)合蛋白， 只有9～13000 kDa。其中S-100B 蛋白主要集中在雪旺氏細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，有96%存在于腦皮質(zhì)中，被認(rèn)為是神經(jīng)膠質(zhì)的標(biāo)記蛋白，作為腦的特異性蛋白。 正常的成年人及≥8 歲年長兒童血漿中S-100B 蛋白含量均小于0.05 μg/L。 Herrmnan 等[7]研究認(rèn)為S-100B是目前判斷早期腦損傷的最特異性生化指標(biāo)。 谷興華等[20]與劉全樂等[21]認(rèn)為檢測血清NSE 和S-100B 的水平可早期判斷體外循環(huán)術(shù)后腦損傷的程度，并可以動態(tài)觀察NSE 和S-100B 的濃度變化，來預(yù)測腦損傷的發(fā)展趨勢，體外循環(huán)術(shù)后血清NSE 和S-100B 的濃度水平越高，術(shù)后腦損傷程度越嚴(yán)重。 張挺杰等[22]研究顯示， 心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后血清NSE 水平在血清NSE 水平在術(shù)終、術(shù)后12、24 h 顯著升高，其測定時間窗為術(shù)終至術(shù)后24 h。 血清S-100B 蛋白水平僅在術(shù)終顯著升高，測定時間以術(shù)終為佳。

本研究在心肺轉(zhuǎn)流術(shù)結(jié)束時、術(shù)后6 h、術(shù)后24 h測定血清NSE 與S-100B 蛋白均較基礎(chǔ)狀態(tài)升高，兩組NSE 在術(shù)后6 h 達(dá)到最高峰，S-100B 蛋白在心肺轉(zhuǎn)流術(shù)結(jié)束達(dá)到最高峰。且實(shí)驗(yàn)組各點(diǎn)濃度明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。說明血清NSE與S-100B 蛋白心肺轉(zhuǎn)流術(shù)在后，明顯升高，并分別在術(shù)后6 h 及心肺轉(zhuǎn)流術(shù)結(jié)束時達(dá)到最高值，說明心肺轉(zhuǎn)流術(shù)雖然采取了低溫保護(hù)腦組織措施，但對腦組織仍存在一定程度的損傷； 實(shí)驗(yàn)組明顯低于對照組，說明右美托咪定能降低心肺轉(zhuǎn)流術(shù)下行冠狀動脈搭橋術(shù)的腦損傷。

大量研究發(fā)現(xiàn)，SjvO2、Ca-jvO2、PaO2、CEO2指標(biāo)均準(zhǔn)確地反映出患者的腦血含氧量及腦氧代謝[23-25]。 本研究心肺轉(zhuǎn)流術(shù)開始并進(jìn)行冠狀動脈搭橋術(shù)時，心肺轉(zhuǎn)流術(shù)開始并進(jìn)行冠狀動脈搭橋術(shù)時，SjvO2均升高，T2時Ca-jvO2均降低，且實(shí)驗(yàn)組的SjvO2、PaO2明顯高于對照組，Ca-jvO2、CEO2明顯較對照組低，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。由此看出，右美托咪定能降低患者的腦代謝率，提高腦內(nèi)血氧飽和度。 且在研究期間， 兩組患者各時點(diǎn)的SjvO2均大于50%，說明兩組患者在整個麻醉過程中，都沒出現(xiàn)明顯的腦氧供需失衡，且減輕心肺轉(zhuǎn)流術(shù)中造成的神經(jīng)腦損傷。

綜上所述，右美托咪定能夠降低心肺轉(zhuǎn)流術(shù)下行冠狀動脈搭橋術(shù)中患者的NSE 及S-100B 蛋白水平，降低患者的腦代謝率，提高腦內(nèi)血氧飽和度，對因心肺轉(zhuǎn)流術(shù)冠狀動脈搭橋術(shù)所引發(fā)的腦損傷有一定的保護(hù)作用。 由于本研究觀察例數(shù)偏少，且所用的右美托咪定劑量單一，有關(guān)大樣本研究右美托咪定對心肺轉(zhuǎn)流術(shù)下行冠狀動脈搭橋術(shù)中患者的NSE 及S-100B 蛋白水平影響， 及其劑量與NSE 及S-100B 蛋白水平的量效關(guān)系，仍有待進(jìn)一步研究。

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