尼可地爾治療頑固性心絞痛的臨床研究

楊曉龍 程佳 黃金娜

由于現(xiàn)代生活水平的提高以及居民對(duì)高脂類食物的攝入增多，心血管疾病的發(fā)病率逐年上升趨勢(shì)，而心絞痛是當(dāng)前臨床中常見(jiàn)的一類心血管系統(tǒng)疾病，本病主要與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈供血不足有關(guān)，其發(fā)病后會(huì)導(dǎo)致心肌暫時(shí)性的缺血、缺氧從而引起心前區(qū)疼痛。依據(jù)表現(xiàn)形式的差異，心絞痛臨床分型很多，其中有一類心絞痛，發(fā)作頻繁、疼痛持續(xù)時(shí)間呈延長(zhǎng)或進(jìn)行性加重而經(jīng)一般內(nèi)科基礎(chǔ)且積極治療仍無(wú)效，但由于各種原因不適合行冠脈內(nèi)介入治療和冠脈搭橋術(shù)，將其稱為頑固性心絞痛。如何對(duì)該病進(jìn)行有效治療，緩解臨床癥狀，是醫(yī)務(wù)工作者的一項(xiàng)挑戰(zhàn)，筆者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合尼可地爾進(jìn)行治療，目前觀察到的療效較滿意，具體情況介紹如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇邯鄲市中心醫(yī)院和邯鄲市第一醫(yī)院2009年1月至2011年12月門(mén)診和住院治療的頑固性心絞痛患者38例，其中男26例，女12例;年齡43～73歲，平均年齡(58±13)歲;60歲以上者23例;體重45～79 kg，平均體重(62±15)kg。合并癥包括:高血壓22例，糖尿病10例，高脂血癥7例。38例中，24例為冠心病行PCI術(shù)后的頑固性心絞痛患者(PCI組)，14例為心肌橋及變異型心絞痛患者(非PCI組)。PCI組患者24例，均為手術(shù)后遵醫(yī)囑正規(guī)劑量服藥，但胸痛的癥狀改善不明顯，3～10個(gè)月后再次冠脈造影檢查，并且未發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)有再狹窄、側(cè)枝循環(huán)不良、支架貼壁不良、新發(fā)犯罪血管等需再次放置支架或者需行冠脈搭橋的癥狀。心電圖檢查顯示:ST-T均有不同程度的改變。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可確認(rèn)排除抗血小板藥物抵抗情況，并經(jīng)相關(guān)檢查除外精神因素引起的胸痛和非缺血性胸痛。非PCI組患者14例，均經(jīng)冠脈造影檢查確定沒(méi)有需放置支架或者需冠脈搭橋的適應(yīng)癥狀。其中心肌橋患者10例，心電圖顯示，ST-T均有不同程度的改變;變異型心絞痛患者4例，心電圖檢查示:心絞痛發(fā)作時(shí)有ST-T改變，非發(fā)作時(shí)心電圖基本正常。

1.2 分組 本研究中按照臨床隨機(jī)對(duì)照的方法，將38例患者隨機(jī)分為2組，即尼可地爾組和對(duì)照組，每組19例。2組年齡、性別構(gòu)成比例和體重情況之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

1.3 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 入選標(biāo)準(zhǔn):患者必須符合冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn):①常規(guī)心電圖有缺血性ST段改變，或者活動(dòng)平板試驗(yàn)陽(yáng)性，或者冠脈造影證實(shí)有管腔狹窄＞70%，但心肌酶無(wú)改變。②年齡40～75歲。③患者已經(jīng)接受基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)化治療1～2周，但心絞痛仍然反復(fù)發(fā)作，心絞痛發(fā)作次數(shù)≥2次/周。④頭顱CT檢查無(wú)腦血管意外。⑤無(wú)房室傳導(dǎo)阻滯。⑥患者知情同意。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡 ＞75歲。②心率 ＞40次/min。③血壓 ＜90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，或血壓＞180/110 mm Hg。④經(jīng)實(shí)驗(yàn)室或儀器檢查，證實(shí)為冠心病急性心肌梗死，明顯充血性心力衰竭，或者其他心臟疾病、頸椎病、更年期綜合征、神經(jīng)官能癥、膽道及食道源性疼痛。⑤重度心律失?；蛑囟刃姆喂δ懿蝗?。⑥合并有肝腎、惡性腫瘤或血液系統(tǒng)等嚴(yán)重的原發(fā)性疾病。⑦起搏器置入術(shù)前已出現(xiàn)心房顫動(dòng)的病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者。⑧有任何部位的活動(dòng)性出血或已知出血體質(zhì)。⑨半年內(nèi)有頭部外傷史或3個(gè)月內(nèi)有外傷或大手術(shù)史。

1.4 方法 繼續(xù)應(yīng)用包括β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、抗血小板聚集制劑和他汀類藥物等基礎(chǔ)治療，且所用各種藥物均已達(dá)到該患者的最大耐受劑量。尼可地爾組治療方案為在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用尼可地爾，對(duì)照組加的是安慰劑。尼可地爾用法用量為口服，5 mg/次，3次/d;對(duì)于治療效果不明顯的患者，可將尼可地爾的服用劑量增加到10 mg/次，對(duì)于心絞痛發(fā)作較為劇烈并頻繁的患者，在必要情況下，給予其舌下含服硝酸酯類藥物;療程為4周。對(duì)照組安慰劑的用法用量及療程同尼可地爾。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) (1)顯效:治療后心電圖恢復(fù)正常，心絞痛癥狀顯著減少或者消失，能夠進(jìn)行日?；顒?dòng)。(2)有效:治療后心電圖出現(xiàn)ST-T壓低段回升0.05 mV，倒置的T波變淺幅度＞50%，或者平坦轉(zhuǎn)為直立，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，每周≤2次，發(fā)作時(shí)間＜2 min，輕度影響正?；顒?dòng)。(3)無(wú)效:治療后心電圖無(wú)明顯變化，臨床癥狀無(wú)改善或病情惡化，嚴(yán)重影響日常生活。

1.6 心電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:治療后靜息狀態(tài)心電圖恢復(fù)正常;有效:可見(jiàn)ST-T壓低段回升0.05 mV，倒置的T波變淺幅度大于50%，或者平坦轉(zhuǎn)為直立;無(wú)效:治療前后靜息心電圖無(wú)明顯變化。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，2組參數(shù)之間分析采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用確切概率檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組心電圖療效比較 尼可地爾組顯效率為78.9%高于對(duì)照組的57.9%(P＜0.05)，總有效率也高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組心電圖療效比較 n=19，例(%)

2.2 心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較 尼可地爾組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間減少明顯，與尼可地爾組治療前及對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較n=19，±s

表2 2組治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較n=19，±s

尼可地爾組2.3 ±1.1 0.4 ±0.1 5.9 ±3.4 3.1 ±1.8對(duì)照組 2.3 ±1.0 1.6 ±0.2 5.9 ±3.1 5.6 ±2.5

2.3 心電圖ST-T改變情況 尼可地爾組總有效率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組心電圖ST-T變化 n=19，例(%)

2.4 不良反應(yīng) 尼可地爾組及對(duì)照組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)(如肝損害、橫紋肌溶解、頭痛、口腔潰瘍等)。

3 討論

尼可地爾根據(jù)藥物作用原理屬于一種鉀離子通道開(kāi)放劑，其作用于人體后通過(guò)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管以增強(qiáng)機(jī)體的心肌供血能力，并且有經(jīng)由擴(kuò)張動(dòng)靜脈以起到降低心臟負(fù)荷的作用，同時(shí)還能夠達(dá)到保護(hù)心肌和改善心臟功能的效果［1］。目前，臨床上多將尼可地爾用于治療穩(wěn)定性心絞痛［2］。本次研究中，筆者用尼可地爾治療某些穩(wěn)定性心絞痛患者，并研究分析尼可地爾對(duì)于此類患者的治療中所起的具體作用。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病，目前社會(huì)下幾乎成為危害人類健康的頭號(hào)疾病殺手，臨床醫(yī)學(xué)治療中對(duì)穩(wěn)定性心絞痛的所采取治療，基本能達(dá)到較滿意的效果并且能一定程度上預(yù)防心血管事件的發(fā)生，降低該類患者的病死率。心絞痛的發(fā)病病理機(jī)制是在已有多年動(dòng)脈硬化狀態(tài)的基礎(chǔ)上，遇到一定的誘因，而使原本瀕臨臨界值的心臟負(fù)荷和氧耗又有所增加所引起的一整個(gè)系列的電生理好生物化學(xué)的改變，它也是引起各類冠心病發(fā)病的基礎(chǔ)因素。經(jīng)內(nèi)科積極治療卻無(wú)效的心絞痛，在臨床表現(xiàn)方面，多數(shù)曾經(jīng)有心絞痛發(fā)作的病史，近來(lái)疼痛發(fā)作頻繁，雖經(jīng)用常規(guī)內(nèi)科方法積極治療但仍無(wú)法緩解，并且胸痛發(fā)作的程度及頻率較之前亦有所加重，疼痛持續(xù)時(shí)間亦有所延長(zhǎng)，同時(shí)服用常規(guī)治療藥物(如硝酸酯類、鈣離子拮抗劑和B受體阻滯劑等)來(lái)緩解時(shí)，不能達(dá)到以往很快就能控制疾病的效果，心電圖表現(xiàn)方面會(huì)有明顯的缺血樣改變。由此可見(jiàn)，頑固性心絞痛可以被認(rèn)為是冠脈病變加重甚至急劇惡化的一種外在表現(xiàn)。

尼可地爾是N-2(2-羥乙基)煙酰胺維生素和有機(jī)硝酸酯的部分結(jié)構(gòu)相連接而組成的化合物，是一種鈣離子通道開(kāi)放劑，作用于平滑肌，可解除冠狀動(dòng)脈痙攣，增加冠狀動(dòng)脈血流量，但不會(huì)影響血壓、心率和傳導(dǎo)，口服時(shí)吸收快且完全，生物利用度約為75%，服用后0.5～1 h血藥濃度即可達(dá)峰值，T1/2約為1 h，有效作用時(shí)間約為12 h［3］。尼可地爾屬于一種新型血管擴(kuò)張劑，因其在效用方面既包含硝酸鹽類藥物的特殊性，又能起到增加細(xì)胞膜對(duì)鉀離子通透性的功能，是第一個(gè)應(yīng)用于臨床上的ATP敏感的鉀離子通道開(kāi)放劑。有研究證實(shí)，尼可地爾適用于各種類型的心絞痛，并且能顯著降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善長(zhǎng)遠(yuǎn)預(yù)后［4］。和硝酸酯一樣，尼可地爾也能激活細(xì)胞質(zhì)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷升高同時(shí)降低細(xì)胞內(nèi)鈣的含量，與此同時(shí)起到松弛血管平滑肌的效果，且促進(jìn)鉀離子從細(xì)胞內(nèi)快速流出，最終達(dá)到松弛血管平滑肌和舒張血管，實(shí)現(xiàn)間接的鈣通道阻斷作用，減少ATP的消耗。同時(shí)尼克地爾可以拮抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，降低血粘度，改善缺血區(qū)的微循環(huán)，起到保護(hù)心臟的作用。尼克地爾可以增強(qiáng)纖溶功能，達(dá)到減少冠脈血栓形成的目的。有研究表明口服尼可地爾可改善心絞痛患者癥狀，降低發(fā)作次數(shù)，延長(zhǎng)心電圖ST段下降至1 mm的時(shí)間，用藥量與延長(zhǎng)的時(shí)間呈正相關(guān)，療效可維持 6 h 左右［5］。

目前尼可地爾在臨床治療穩(wěn)定性心絞痛中已經(jīng)得到了大規(guī)模的使用，大量的研究表明，將尼可地爾應(yīng)用到穩(wěn)定性心絞痛患者的治療當(dāng)中，能夠較為明顯的降低患者的病死率［4］。同時(shí)，也有文獻(xiàn)提示，尼可地爾用于頑固性心絞痛，也能收到滿意的臨床效果［6，7］。本次研究中尼可地爾組治療顯效率顯著高于對(duì)照組，差異顯著(P＜0.05)。尼可地爾組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間減少明顯，與尼可地爾組治療前及對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。尼可地爾組治療后心電圖ST-T改變的總有效率高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。并且，研究結(jié)束時(shí)，并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。以上結(jié)果顯示，筆者在實(shí)踐中使用尼可地爾這一新型擴(kuò)張冠脈藥，收到了很好的療效。

綜上所述，尼可地爾作為一種新型的擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈藥物，在治療頑固性心絞痛方面有較為顯著的效果，臨床實(shí)踐中應(yīng)予以廣泛使用并大力推廣。

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